前列腺癌是全球日益嚴重的健康問題，2022年新增病例約150萬，死亡人數約39.7萬。然而，其發病率和死亡率在不同地區存在顯著差異。在高收入國家，前列腺癌發病率較高，但死亡率卻低于中低收入國家（LMICs）。例如，北歐的年齡標準化發病率為每10萬男性82.8例，而南非南部為59.9例；但在死亡率方面，北歐為每10萬男性12.4例，南非南部則高達29.7例。這些差異可能反映了在早期診斷、管理和預后方面存在的不平等。針對非洲裔人群的研究顯示，與非裔美國人相比，南非黑人男性在診斷時罹患晚期前列腺癌的風險高出2.1倍。在南非，前列腺癌約占所有男性癌癥的25.9%，2022年年齡標準化發病率約為每10萬男性47.0例，且存在明顯的種族差異。國家綜合癌癥網絡（NCCN）風險分層是廣泛應用的臨床工具，根據前列腺特異性抗原（PSA）水平、格里森評分（Gleason score）和腫瘤分期（采用TNM系統），將非轉移性前列腺癌分為低危、中危和高危。在撒哈拉以南非洲地區，關于前列腺癌生存期的研究有限，且多集中于轉移性疾病。本研究旨在確定與前列腺癌風險分層相關的因素，并探討影響南非黑人男性5年總生存期的相關因素。

本研究是非洲裔男性與前列腺癌聯盟（MADCaP）研究的一部分，招募對象為南非約翰內斯堡索韋托Chris Hani Baragwanath學術醫院（CHBAH）門診自我認同為黑人的男性患者。招募時間為2016年11月至2020年7月。參與者需滿足以下條件：自我認同為黑人、年齡≥30歲、提供書面知情同意書，并經組織學檢查確診為新發前列腺癌。本研究僅納入經NCCN風險分層（低危、中危、高危和極高危）確認的非轉移性疾病患者，排除轉移性前列腺癌患者以最小化生存結局的異質性。

在入組時，通過面對面訪談收集社會因素（家庭和社會人口學因素，包括社會支持、就業、教育和收入）和健康因素（年齡、家族史、合并癥風險和行為風險）的數據。抑郁癥通過患者健康問卷-9（PHQ-9）進行評估。測量身高、體重和腰圍，并計算身體質量指數（BMI）。糖尿病狀態基于自我報告定義。測量血壓，高血壓定義為收縮壓≥140 mmHg或舒張壓≥90 mmHg，或有醫護人員先前診斷。所有參與者均采用酶聯免疫吸附試驗（ELISA）進行HIV檢測。通過自我報告的每周活動時間估算中高強度體力活動（MVPA）。每周酒精消費量（克）通過轉換自我報告的啤酒、葡萄酒、烈酒和傳統酒精飲用頻率，并利用標準飲品體積、乙醇濃度和密度進行計算。

前列腺癌診斷通過核心活檢和格里森評分確認。PSA水平在診斷時常規測量。臨床T分期在資源有限的公立三級醫院中通過直腸指檢按照標準流程進行。非轉移性低危疾病特征為PSA水平<10 ng/mL、Epstein格里森分級組1（格里森評分3+3）和臨床分期T1-T2a。中危疾病定義為臨床分期T2b或T2c，和/或Epstein分級組2或3（格里森評分3+4或4+3），和/或PSA水平在10-20 ng/mL之間。高危疾病包括臨床分期T3a、格里森評分8-10（無論PSA水平如何）、或PSA水平>20 ng/mL。極高危疾病定義為臨床分期T3b、T3c或T4。研究中將高危和極高危類別合并為單一的高危組。參與者接受雄激素剝奪療法（ADT），包括促黃體激素釋放激素（LHRH）激動劑和/或口服非甾體第一代抗雄激素藥物。

通過每3個月一次的電話確認生存狀態。如果無法通過連續兩次隨訪電話聯系到參與者、其近親或其他指定密切聯系人，則搜索公開的管理數據庫VerifyID以確定參與者的生存狀態。

本研究的主要結局是總生存期。次要結局包括與非轉移性前列腺癌風險分層和總生存期相關的因素。

使用適當的描述性統計量，根據三個非轉移性前列腺癌風險類別總結社會與健康風險因素的基線特征。采用比例優勢回歸模型檢查基線社會人口學、合并癥、行為和治療數據與三個非轉移性前列腺癌風險類別之間的關聯。在診斷后的時間尺度上進行生存分析。使用按三個前列腺癌風險類別分層的Kaplan-Meier生存曲線評估整個隊列的總生存期，并采用對數秩檢驗進行比較。使用Cox比例風險回歸模型檢驗基線社會人口學、合并癥、行為和治療因素對總生存期的影響�？紤]到使用總生存期作為結局變量，通過中位年齡（66歲）進行分層Cox比例風險回歸分析。為調整前列腺癌以外死因對生存的影響，通過考慮背景年齡特異性全國死亡率，使用Pohar-Perme方法估計凈生存和年齡標準化凈生存。

共有741名非轉移性前列腺癌男性在2016年11月至2020年7月期間入組。在排除缺失數據后，最終735名參與者被納入分析，其中低危58人（7.8%）、中危305人（41.2%）、高危372人（50.8%）。隊列診斷時平均年齡為65.8±7.9歲。最常見的合并癥包括高血壓（68.6%）、糖尿�。�16.0%）和HIV感染（12.2%）。在比較三個風險類別時，經Bonferroni校正后，僅有激素治療（雄激素剝奪療法）在組間存在顯著差異。高�；颊呓邮芗に刂委煹谋壤�（95.7%）顯著高于中危（51.2%）和低危（13.8%）患者。此外，高危組患者在診斷時的PSA水平也顯著高于中危和低危組。在其他社會人口學、心血管和其他合并癥風險因素方面，組間無顯著差異。

多變量比例優勢回歸模型顯示，僅診斷年齡與非轉移性前列腺癌風險分類相關，診斷年齡每增加1歲，屬于中危/高危相對于低危、以及高危相對于低危/中危的比值比增加4%。無其他社會人口學、心血管或合并癥因素與非轉移性前列腺癌風險分類相關。

共有738名男性有隨訪數據。其中123人（16.7%）死亡，151人（20.5%）在行政截尾時存活，461人（62.4%）在5年前被早期截尾。中位隨訪時間為4.3年。5年總生存率為79.0%。5年凈生存估計值約為83.0%，年齡標準化凈生存估計值更高，為91.0%。生存分析顯示，三個風險分層組之間的總生存期存在顯著差異，差異在1年時即出現并隨時間推移而擴大。高危組的5年總生存率最低[74.4%]，中危組較低[83.1%]，低危組最高[88.4%]。

在未調整的Cox比例風險模型中，診斷年齡、高危非轉移性前列腺癌、失業、糖尿病、抑郁、過去吸煙和激素治療與較低的生存率相關，而中等或高等教育與較高的生存率相關。在多變量分析中，僅診斷年齡、糖尿病和抑郁與較低的生存率獨立相關。在按年齡分層的多變量分析中，在較年輕（<66歲）的參與者中，僅糖尿病、抑郁和激素治療與較低的生存率相關，而較高的BMI與較高的生存率相關。在較年長（≥66歲）的參與者中，僅診斷年齡和抑郁與較低的生存率相關，而中等或更高教育與較高的生存率相關。在包含居中年齡和交互項的聯合模型中，糖尿病和激素治療對生存的影響隨著診斷年齡的增加而減小，而抑郁對生存的主要影響仍然顯著。

本研究強調了非轉移性前列腺癌總體預后良好，5年總生存率為79.0%，5年年齡標準化凈生存率為91.0%。生存率根據NCCN風險分層存在顯著差異，差異早期出現并隨時間擴大，高危組死亡率最高。診斷時年齡較大、患有糖尿病和抑郁與較高的死亡率相關。此外，僅診斷時年齡較大與非轉移性前列腺癌較高的風險分層相關。

本研究結果中PSA水平越高與疾病越晚期相關的梯度，與臨床預期一致。本研究中高�；颊逷SA水平顯著升高的數據具有重要意義，因為高收入國家的隊列很少發布此類風險分層的PSA數據。本研究與撒哈拉以南非洲及其他中低收入國家的已發表研究既有相似之處，也存在明顯差異。先前一項包含10個撒哈拉以南非洲國家195名男性的研究顯示，非轉移性前列腺癌的5年總生存率較低。差異可能反映了各國在疾病分期和治療方面的差異，以及樣本量小、數據缺失和隨訪不足可能低估了生存率。撒哈拉以南非洲地區的系統評價表明，被診斷為非轉移性前列腺癌的男性比轉移性疾病患者生存時間更長。

本研究中觀察到的較高5年總生存率與挪威和美國等高收入國家的報告結果一致。在挪威，一項基于近3500名非轉移性前列腺癌男性的國家癌癥登記數據分析顯示，總生存率為89.8%。當按治療分層時，未接受局部治療的患者總生存率較低，為74.4%。本研究中79.0%的總生存率更接近挪威研究中未接受局部治療組的數據。美國監測、流行病學和最終結果（SEER）項目對超過15萬名高危非轉移性前列腺癌患者的分析顯示，5年總生存率為85.5%。差異的大小可能與研究間接受的治療不同有關。本研究中沒有參與者接受手術，也無法確認是否接受了近距離放射治療或外照射放療。本研究中觀察到的較高生存率與我們的預期一致，即無論篩查實踐如何，非轉移性前列腺癌通常是惰性的。這很有趣，因為在我們這個未進行篩查的人群中觀察到的高生存率，與常規進行篩查的高收入環境下的研究相似。這凸顯了前列腺癌生物學的重要性，與篩查實踐無關。因此，在篩查普及率通常較低的較低收入環境中，可能不需要激進的放療和手術等治療方法。這些發現可能有助于加強干預策略，即對低危非轉移性前列腺癌采取更多監測，而對轉移性疾病采取更積極的治療方法。

診斷時年齡較大與前列腺癌預后較差相關的發現與全球研究一致。年齡較大與生存率降低的關聯也可能反映了由于前列腺位置導致的篩查延遲，使得男性難以更早披露癥狀。此外，直腸指檢的不適可能會阻礙老年男性及時尋求治療。

本研究表明，入組時患有糖尿病和非轉移性前列腺癌與較低的5年總生存率相關。糖尿病和生存率之間的關聯在老年參與者中減弱，這值得進一步研究。這一發現可能反映了亞組分析中糖尿病患者數量相對較少導致的統計效力有限。同樣，激素治療僅與年輕參與者的生存率相關，可能也反映了統計效力有限。來自總樣本和年輕參與者分層的結果與先前的薈萃分析一致，表明已有的糖尿病與較低的總生存率相關。糖尿病和前列腺癌之間可能存在一種侵襲性的相互作用，與心血管結局和腫瘤進展風險增加有關。同樣，本研究發現抑郁和前列腺癌的雙重負擔與5年總生存率降低相關，也表明這兩種疾病之間存在不利的相互作用。這表明，對于患有糖尿病和/或抑郁的前列腺癌患者，可能需要個性化治療。此外，優化糖尿病和抑郁癥的管理對于提高前列腺癌診斷男性的總生存率可能至關重要。

盡管本研究未評估，但我們認識到潛在的遺傳變異可能影響總生存率。先前的研究強調了種族特異性生物學風險因素的重要性，非洲人群可能擁有影響發病率和疾病侵襲性的獨特遺傳結構。雖然這些數據強調了祖先特異性生物學風險因素的重要性，但我們無法評估生物與環境因素對觀察到的生存差異的貢獻。然而，通過同一MADCaP聯盟，正在進行的研究旨在揭示獨特的種族特異性分子譜及其與生存結局的關聯。

本研究存在若干優勢和局限性。據我們所知，這是來自南非的樣本量最大的非轉移性前列腺癌男性研究，隨訪時間為5年。我們收集了包括社會和健康數據在內的全面數據。然而，我們也有一些局限性。低危前列腺癌組的參與者數量較少。這在預料之中，因為它反映了晚期就診率高和早期診斷機會缺失的現實。在子分析中，我們將低危和中危組合并以增加統計效力，關聯性與已報告的結果相似。入組時心理困擾的橫斷面測量限制了我們明確判斷PHQ-9測量是反映既存抑郁還是由癌癥診斷引發的心理困擾。然而，考慮到參與者通過醫療系統的進展性質，我們假設此時測量的心理狀態和反應可能與癌癥診斷相關。未來使用縱向評估和更廣泛的心理分析的研究將有助于厘清這些關聯。由于數據庫關閉，相當大比例的參與者在累積5年隨訪前被行政截尾。許多男性在入組后期被診斷，在數據凍結時尚未累積5年的潛在隨訪時間。這種模式反映了滾動入組和有限的觀察窗口，而非真正的失訪。只有0.4%的參與者失訪，顯示出強大的保留率和可靠的死亡率捕獲。盡管這限制了我們精確估計長期生存的能力，但行政截尾是非信息性的，并可通過Kaplan-Meier和Cox方法適當處理，因此這一局限不太可能使總生存估計產生偏倚。在資源有限的環境中，特定疾病死亡率很難穩健收集。我們缺乏特定原因生存數據，因此總生存率可能受到非癌癥死亡率的混雜影響。此外，招募的最后幾個月發生在COVID-19大流行期間，大約2年的隨訪期處于此期間內。因此，即使與招募重疊的時期很短，大流行相關死亡率可能混淆了總生存率。因此，我們只能評估與總生存率的關聯，而非前列腺癌特異性死亡。盡管我們通過隨訪和搜索公開的管理數據庫VerifyID收集了生存狀態數據，但我們只能檢索到存活或已故狀態的信息以及少數死因數據。因此，我們使用總生存期作為結局，這反映了癌癥相關和無關死亡率的綜合負擔，可能限制了對前列腺癌單獨的歸因。為減輕此局限，我們使用社會和健康數據對總生存期進行了建模。我們還按年齡組進行了分層分析，以識別與衰老無關的因素。一個關鍵局限是這些亞組內樣本量較小導致統計效力降低。我們認識到，由于關鍵變量（包括PSA、格里森評分、T分期和隨訪）存在缺失或不完整值，可能導致數據質量存在差異。然而，缺失數據相對較低，不太可能影響效應估計。我們承認，自我報告的糖尿病診斷不如生化確認準確，因為它可能引入錯誤分類和檢測不足。我們缺乏參與者的基因組或分子譜分析，這本來可以揭示種族特異性的腫瘤生物學。此外，我們的研究參與者來自索韋托較大的當地社區初級保健診所，因此研究結果可能不具有全國代表性。未來的研究應納入不同地區，以更好地捕捉全國代表性，包括城鄉差異。盡管存在這些局限，但本研究為文獻做出了寶貴貢獻，據我們所知，這是迄今為止關于撒哈拉以南非洲人群非轉移性前列腺癌風險分層和生存分析的最大規模研究。

本研究強調了前列腺癌早期診斷的重要性，以及對患有合并癥（特別是糖尿病和抑郁）的個體進行整合護理管理的必要性。此類有針對性的干預措施可能會提高總生存率。因此，我們生成了關于南非城市三級醫院非轉移性前列腺癌總生存期的寶貴數據，這些信息可能有助于制定針對慢性病整合管理和改善總生存期的政策。