急性淋巴細胞白血病（ALL）是一種侵襲性的血液癌癥，其特征是未成熟淋巴細胞的異常增殖，約占成人白血病病例的20%。異基因造血干細胞移植（allo-HSCT）是高危、復發或難治性ALL的主要根治性治療手段。預處理方案是決定ALL患者移植結局的關鍵因素之一。傳統上，基于全身照射（TBI）或白消安（Bu）的方案是標準選擇，但各有局限：TBI方案長期毒性大，Bu-Cy方案的抗白血病效能可能弱于TBI方案。近年來，研究者開始探索在Bu基方案中加入具有協同作用的藥物組合。其中，氟達拉濱（Flu）和阿糖胞苷（Ara-C）的組合顯示出潛力，其關鍵作用機制是Flu先于Ara-C給藥可抑制核糖核苷酸還原酶，降低細胞內脫氧胞苷三磷酸（dCTP）水平，從而促進Ara-C磷酸化為其活性形式Ara-CTP，增強其摻入DNA，最終產生協同抗白血病效應。此外，預處理方案中大劑量Cy的使用是明確的劑量限制性毒性來源，其心臟毒性呈劑量依賴性。因此，本研究旨在通過兩個關鍵修改來優化傳統的Bu/Vp16/Cy方案：一是引入Flu和Ara-C組合，利用其已知的協同抗白血病活性來增強清髓效果；二是相應降低Cy劑量，旨在保留其必要的免疫調節功能的同時減輕毒性。

本研究回顧性收集了2018年6月至2023年12月期間接受移植的88例高危ALL患者的臨床數據。患者被分為兩組：40例接受新型改良的Bu/Cy/Vp16/Flu/Ara-C預處理方案，48例接受傳統的Bu/Cy/Vp16方案作為對照組。預處理方案的具體給藥計劃如下：傳統Bu/Vp16/Cy方案包括從第-9天至-7天靜脈給予Bu (3.2 mg/kg/天)，隨后在第-6天至-5天每12小時給予Vp16 (5 mg/kg)，最后在第-4天至-3天給予Cy (60 mg/kg/天)。改良的Bu/Vp16/Cy/Flu/Ara-C方案包括從第-10天至-7天靜脈給予Flu (30 mg/m²/天)，同時在-10和-9天給予Vp16 (5 mg/kg，每12小時)。Bu (3.2 mg/kg/天) 在第-8天至-6天給予，Ara-C (1 g/m²/天) 在第-8天至-7天給予（在Flu給藥后2小時開始輸注）。最后，Cy (1.0 g/m²/天) 在第-5天至-4天靜脈輸注。研究的主要終點包括總生存（OS）、無病生存（DFS）、累計復發率和移植相關死亡率（TRM）。方案相關毒性（RRTs）根據Bearman分級系統進行評估。

兩組高危ALL患者的基線臨床特征（包括年齡、性別、白血病亞型、移植前微小殘留病（MRD）狀態、疾病狀態等）無顯著差異，具有良好的可比性。

所有患者均成功實現造血干細胞植入。兩組在中性粒細胞和血小板植入時間上無顯著差異。所有患者均在移植后1個月內達到完全供者嵌合。

口腔黏膜炎和胃腸道毒性是兩組患者移植后的常見不良事件。肝臟、膀胱、腎臟、中樞神經系統和肺毒性發生率較低，組間無顯著差異。值得注意的是，Bu/Vp16/Cy組的心臟毒性發生率顯著高于改良方案組（22.9% vs. 7.5%，p=0.049），這可能與高劑量環磷酰胺暴露有關。

分析顯示，兩組在急性GVHD（aGVHD）累積發生率（43.8% vs. 37.5%）以及2年慢性GVHD（cGVHD）累積發生率（39.5% vs. 30.0%）上均無統計學顯著差異。各分級（I-II級和III-IV級）aGVHD以及局限型和廣泛型cGVHD的發生率在組間也無顯著差異。

Bu/Vp16/Cy/Flu/Ara-C方案顯著降低了高危ALL患者的2年累計復發率，與傳統Bu/Vp16/Cy方案相比為11.8% (0.2%–22.1%) vs. 38.7% (20.9%–52.5%)，p=0.017。

兩組間的TRM無顯著差異，累計發生率分別為19.3% (3.5%–32.4%) 和 26.0% (12.0%–37.7%)，p=0.28。具體的TRM死因包括aGVHD、cGVHD、嚴重感染等。

接受Bu/Vp16/Cy/Flu/Ara-C方案治療的患者顯示出顯著更好的2年OS，為71.6% (57.1%–89.6%)，而傳統方案組為50.6% (38%–67.3%)，p=0.048。同時，改良方案組的2年DFS也顯著改善，為66.7% (51.9%–85.6%)，傳統方案組為45.3% (33.1%–62.1%)，p=0.015。

按疾病狀態分層分析顯示，接受改良方案的高危CR1（第一次完全緩解）患者在OS和DFS方面均有顯著改善，累計復發率顯著降低，而2年TRM保持不變。在≥CR2（第二次及以上完全緩解）亞組中，兩種方案在2年OS、DFS、復發率和TRM上未顯示出統計學顯著差異。此外，基于細胞遺傳學特征（如BCR-ABL狀態）和免疫表型（T細胞或B細胞）的亞組分析顯示，兩種預處理方案在所有亞組中的結局均無統計學顯著差異。

多因素分析表明，預處理方案是影響OS、DFS和復發風險的獨立因素。與Bu/Vp16/Cy組相比，接受Bu/Vp16/Cy/Flu/Ara-C預處理方案的患者OS和DFS更好，復發風險顯著降低。此外，移植前MRD陽性是OS和DFS較差的獨立危險因素。

本研究表明，與傳統Bu/Vp16/Cy方案相比，Bu/Vp16/Cy/Flu/Ara-C方案顯著降低了高危ALL患者移植后的復發率，并改善了OS和DFS。這一療效提升可能歸因于Flu與Ara-C的協同抗白血病作用增強了清髓效果。重要的是，這種改良方案還通過降低Cy劑量，顯著減少了心臟毒性的發生，同時將其他RRTs控制在可接受范圍內，且未增加TRM。所有患者均成功植入，表明Cy劑量降低并未影響移植物存活。亞組分析提示，該方案對CR1狀態的患者益處尤為明顯。本研究為優化高危ALL患者的移植預處理策略提供了新的循證依據。然而，研究的回顧性設計和相對較小的樣本量是其主要局限性，該方案的療效和安全性仍需前瞻性隨機對照試驗進一步驗證。

綜上所述，Bu/Vp16/Cy/Flu/Ara-C預處理方案可被視為高危ALL患者接受allo-HSCT的一種有效且安全的 conditioning 策略，尤其適用于CR1期患者，在提高療效的同時兼顧了安全性。