《Virology》：The Oral in Fecal-Oral: Exploring the Overlooked Relationship Between Saliva and Enteric Viruses
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腸道病毒可通過唾液腺主動復制并在口腔黏膜中持續存在，突破傳統糞口傳播模式。現有研究揭示了病毒在唾液中的動態衰減、毒株特異性復制機制及唾液免疫成分的調控作用，但關鍵問題如病毒存活時間、不同毒株的復制差異及免疫調節機制仍需深入探究。明確這些機制對完善疾病模型、開發新型診斷預防和公共衛生干預措施具有重要意義。
賈斯汀·C·格里夫斯（Justin C. Greaves）| 奧利維亞·N·伯奇（Olivia N. Birch）| 莎倫·C·科斯蓋（Sharon C. Kosgei）| 阿比蓋爾·A·卡瓦萊克（Abigail A. Kawalec）| 崔啟雪（Qixue Cui）
印第安納大學布盧明頓分校公共衛生學院環境與職業健康系
摘要
口腔在腸道病毒的生態學和傳播過程中起著關鍵作用，但這一領域往往被忽視。越來越多的研究表明，包括諾如病毒和甲型肝炎病毒在內的多種人類腸道病毒可以在口腔液和唾液中檢測到，盡管其濃度通常低于糞便中的濃度。除了檢測之外，動物模型實驗和有限的人類組織數據表明，某些腸道病毒（尤其是諾如病毒）可以在唾液腺和口腔黏膜細胞內主動復制，而不僅僅是通過攝入或嘔吐從胃腸道進入口腔。這種復制會導致病毒局部釋放到唾液中，從而增加了對腸道病毒傳播方式（傳統上認為是純粹的糞-口傳播）的理解復雜性。盡管研究不斷進展，但仍存在重大空白，特別是在唾液中腸道病毒的衰減動力學、特定菌株的復制動態以及唾液中的抗病毒成分在調節病毒傳染性方面的作用方面。解決這些問題有助于改進微生物風險評估模型，完善疾病暴發模型，并為診斷和預防開辟新的途徑。總體而言，了解腸道病毒如何在口腔中復制、存活以及與口腔獨特免疫環境的相互作用，對于全面認識它們的傳播潛力和公共衛生意義至關重要。本綜述總結了當前關于腸道病毒和唾液的文獻，并探討了這一新領域未來發展的挑戰和機遇。
引言
傳統上，腸道病毒（如諾如病毒、輪狀病毒、腺病毒、星狀病毒、甲型肝炎病毒（HAV）、戊型肝炎病毒（HEV）和柯薩奇病毒）被認為僅通過糞-口途徑傳播，主要在腸道或肝細胞中復制。然而，在過去十年中，一系列臨床和監測研究報道了在人類唾液樣本中檢測到這些病毒，有時甚至在沒有嘔吐的情況下也是如此。這些發現常被歸因于偶然污染或不良口腔衛生。盡管如此，不同研究中一致檢測到唾液中的病毒RNA，這表明腸道病毒生物學可能存在一個被忽視的方面。然而，關于這些病毒是否只是被動存在于唾液中，還是能在口腔或唾液腺中主動復制，目前關注甚少。這一空白留下了基本問題：唾液是否不僅攜帶病毒基因組，還攜帶能夠進一步傳播的傳染性顆粒。
戈什（Ghosh）等人（2022年）的實驗是一個轉折點。他們在小鼠模型中證明，小鼠諾如病毒和輪狀病毒不僅存在于唾液中，還能在唾液腺中主動復制，其病毒滴度與腸道中的相當。值得注意的是，這種腺體復制使病毒在唾液中持續存在數天至數周，而不僅僅是短暫或偶然的釋放。該研究還表明，唾液中的病毒顆粒能夠有效地將感染從哺乳母親傳給幼崽，從而確立了唾液介導的傳播途徑。這些發現從根本上挑戰了腸道病毒僅通過糞-口途徑傳播的傳統觀點，表明唾液腺可能是病毒擴增和持續存在的次要但重要的場所。然而，這項工作的一個重要局限性在于，傳播僅在母子互動的背景下得到驗證，因此尚不清楚唾液釋放對成人之間的水平傳播（如家庭或社區傳播）的影響。這些發現提出了重要問題：類似復制是否也會在人類身上發生，以及這如何通過直接口腔接觸、共用器具或說話和咳嗽時的飛沫導致家庭或社區暴發。
盡管取得了這些進展，我們對腸道病毒在唾液中保持傳染性的時間以及影響其持續性的因素仍知之甚少。大多數研究集中在檢測病毒RNA上，但這并不一定表明其具有傳染性。關于病毒衰減動力學、在不同pH值或酶條件下的穩定性以及唾液中的免疫成分（如分泌型IgA）的作用的系統研究仍然有限。這些未知因素使得難以全面評估唾液在人際傳播中的作用，尤其是在家庭、托兒所和護理機構等密切接觸環境中。
展望未來，將基于唾液的分子診斷方法與病毒傳染性檢測相結合，可以顯著提高監測數據的解釋能力，幫助區分病毒基因組的檢測和傳染性病毒的存在。這種方法可能有助于開發實用的、非侵入性的采樣方法，用于監測疫情和評估疫苗效果。進一步研究病毒衰減率和唾液腺的嗜性，也有助于風險評估和有針對性的干預措施。隨著證據的積累，我們逐漸認識到腸道病毒與唾液之間的關系比以前認為的更為動態和具有重要的流行病學意義，這正在重塑我們對這些病毒在人類群體中如何持續存在、傳播和進化的理解。
本綜述將探討腸道病毒與唾液之間關系的新興和重要意義。首先，概述了在口腔液中檢測到各種腸道病毒的研究，并比較了它們在唾液中的濃度與糞便中的濃度。接下來，將探討最近關于腸道病毒在唾液組織中復制的研究，并說明這些發現如何加深對傳播途徑的理解。最后，綜述還將比較唾液中腸道病毒的濃度與其他可能存在于口腔中的病毒類型的濃度。最后，綜述將指出關鍵的研究空白，并概述全面理解腸道病毒在人類唾液中的公共衛生意義所需的方向。
節選內容
口腔液中腸道病毒的檢測
最近的研究開始在唾液中檢測到各種類型的腸道病毒，但很少有研究比較它們與糞便中的水平。這兩種生物液體在物理化學和免疫環境中存在差異，這可能影響病毒的穩定性、持續性和傳染性。此外，唾液和糞便代表了不同的暴露環境和傳播場景（例如，直接口腔接觸與表面或食物的糞便污染）。
唾液中的腸道病毒復制
最近的研究表明，幾種腸道病毒在唾液組織中能夠主動復制，而不僅僅是污染口腔液。在對照組小鼠實驗中，小鼠諾如病毒（MNV）和輪狀病毒在口服暴露后在下頜下腺體中表現出強烈的復制能力，病毒滴度隨時間增加了10^5倍（約5個對數單位）。病毒聚合酶活性的檢測證實了基因組的持續復制，且從中回收到了具有傳染性的病毒。
唾液中的腸道病毒存活
了解腸道病毒在唾液中的衰減動力學對于準確評估其傳染潛力和通過口腔分泌物的傳播風險至關重要。雖然許多研究記錄了唾液中存在腸道病毒RNA甚至傳染性顆粒，但影響這些病毒在這種復雜液體中存活時間的動態過程仍不清楚。
與其他進入口腔的病毒的比較
除了傳統上與糞-口傳播相關的經典腸道病毒外，還有許多其他環境病毒也利用口腔作為重要的進入和暴露點，突顯了口腔作為宿主與環境之間關鍵接口的作用。許多呼吸道病毒通過感染口腔和鼻腔黏膜進入體內，無論是通過吸入的飛沫還是被污染的手接觸口腔。
結論與未來方向
未來的研究將探討腸道病毒如何釋放到唾液中并持續存在，以及它們在口腔和全身感染中的潛在作用。研究唾液產生組織（如唾液腺和口腔黏膜）中的細胞靶標對于闡明腸道病毒如何在這些部位感染和復制至關重要。此類研究可能會揭示這些病毒在胃腸道外的新儲存庫，并幫助解釋其傳播機制。
作者貢獻聲明
奧利維亞·N·伯奇（Olivia N. Birch）：撰寫——審閱與編輯、初稿撰寫、可視化、驗證、調查。
賈斯汀·C·格里夫斯（Justin C. Greaves）：撰寫——審閱與編輯、初稿撰寫、監督、概念化。
阿比蓋爾·A·卡瓦萊克（Abigail A. Kawalec）：撰寫——審閱與編輯。
莎倫·C·科斯蓋（Sharon C. Kosgei）：撰寫——審閱與編輯。
崔啟雪（Qixue Cui）：撰寫——審閱與編輯。
利益沖突聲明
作者聲明沒有已知的財務利益或個人關系可能影響本文所述的工作。
寫作過程中使用生成式AI和AI輔助技術
在準備本綜述時，作者使用了ChatGPT來改進措辭和檢查語法。使用該工具后，作者對材料進行了多次修改。作者對發表文章的內容負全責。
利益沖突聲明
作者聲明沒有已知的財務利益或個人關系可能影響本文所述的工作。
