正黃病毒（家族：黃病毒科，屬：Orthoflavivirus）[1]繼續對全球公共衛生和經濟構成嚴重威脅，每年導致超過4億人感染，影響所有年齡組和地理區域（Pierson和Diamond，2020年）。正黃病毒是具有單鏈正鏈基因組的包膜病毒，包括登革熱病毒（DENVs 1–4）、寨卡病毒、日本腦炎病毒（JEV）、蜱傳腦炎病毒（TBEV）、西尼羅河病毒（WNV）和黃熱病病毒（YFV）等致病因子，這些病毒通過蚊子和蜱等節肢動物傳播。正黃病毒感染的癥狀多種多樣，從普通感冒到嚴重的神經系統疾病不等；在嚴重情況下，可表現為出血熱、休克綜合征、腦炎和腦膜炎。除了人類和節肢動物，正黃病毒還感染多種動物，包括牛、羊、豬、馬和火雞，引起跳躍病、火雞腦膜腦炎和韋塞爾斯布隆病[2]。

正黃病毒在人體內傳播的方式獨特。它們利用多種策略來誤導宿主的防御系統，包括在基因和翻譯水平上操縱和調節先天免疫反應。這些策略包括干擾素信號通路的失調、破壞細胞凋亡過程、調節線粒體功能以及影響其他多種細胞信號通路。正黃病毒的11kb基因組編碼七種非結構蛋白（NS1、NS2A、NS2B、NS3、NS4A、NS4B和NS5）和三種結構蛋白（包膜蛋白、前膜蛋白和衣殼蛋白）[圖1]。這些蛋白質對于病毒進入宿主細胞并完成其生命周期至關重要，從而促進感染的傳播。每種蛋白質在病毒存活、致病性和逃避宿主免疫反應方面都發揮著特定且關鍵的作用。病毒通過包膜蛋白（Envelope）與目標細胞上的特定受體相互作用進入宿主細胞，隨后通過受體介導的內吞作用進入細胞。內體環境的低pH值導致病毒膜與內體膜融合，使病毒脫殼并將核衣殼釋放到細胞質中[3, 4]。在細胞質中，病毒的RNA由宿主細胞的翻譯機制翻譯成多聚蛋白，該多聚蛋白隨后被宿主和病毒蛋白酶切割成三種結構蛋白和七種非結構蛋白。非結構蛋白開始在內質網（ER）內復制并組裝成復制器官，以保護自身免受細胞質環境的影響。NS1以多聚體形式表達，支持病毒復制；NS2A和NS4B被認為將復制復合體錨定在內質網膜上。NS2B和NS3共同催化絲氨酸蛋白酶活性，NS3還起到解旋酶的作用，將子代RNA鏈與模板鏈分離。NS5是正黃病毒中最保守的蛋白質，作為主要的復制酶（RdRp - RNA依賴性RNA聚合酶）。包含所有這些非結構蛋白的復制復合體產生正鏈單鏈RNA（+ssRNA）。新生成的+ssRNA隨后被轉移到囊泡包中（VPs），在內質網中與衣殼蛋白一起包裝。前膜蛋白（prM）和E蛋白二聚化并進入VPs，在那里三聚化，最終形成未成熟的病毒顆粒。病毒顆粒在內質網的囊泡中成熟，成熟的顆粒最終直接或通過脂質雙層衍生的自噬體釋放[圖2]。

在病毒感染發生時，先天免疫系統和體液免疫系統協同作用以抑制病毒感染。在感染部位，受感染的細胞釋放趨化因子，招募中性粒細胞到炎癥區域，導致病毒顆粒的吞噬，進一步引發炎癥；同時招募單核細胞衍生的巨噬細胞和樹突狀細胞清除碎片，并通過模式識別受體（PRR）感知受感染細胞，激活TLR信號通路和RIG-MDA5通路，最終引發NF-κB和I型干擾素反應[5]。I型干擾素反應激活JAK-STAT信號通路，誘導干擾素刺激基因（ISGs）抑制病毒復制[6]。在受感染細胞中，病毒蛋白被分解成抗原肽，展示在MHC-I上；巨噬細胞和樹突狀細胞吞噬病毒顆粒后，將蛋白水解后的肽展示在MHC-II上，供CD8+和CD4+ T細胞識別病原體[7]。隨后，體液免疫發揮作用，激活的T細胞介導B細胞的活化，引發廣泛的免疫反應以減輕感染，并儲存一部分B細胞以備將來再次遇到相同病原體時使用[8]。

除了在病毒復制和組裝中的重要作用外，正黃病毒蛋白還與多種宿主蛋白相互作用，幫助病毒逃避宿主免疫反應并導致嚴重的疾病表現。結構分析提高了我們對這些多方面宿主-病毒相互作用的理解，突顯了它們在病毒致病性中的關鍵作用[9]。這些病毒蛋白不僅與宿主蛋白相互作用，還與宿主核酸和其他生物分子相互作用，引導宿主細胞的機制和通路有利于病毒復制和存活[10]。最新研究發現，應激顆粒形成蛋白G3BP1是結構蛋白和非結構蛋白的主要相互作用伙伴[11, 12, 13]。這些新的相互作用伙伴可以作為開發高效廣譜抗病毒藥物的理想靶點。此外，了解病毒蛋白與宿主生物分子之間的相互作用提供了調節宿主免疫反應的機會。鑒于目前尚無針對正黃病毒的商用抗病毒藥物，研究這些宿主-病毒相互作用的復雜性對于開發有效的抗病毒策略非常重要[14]。本文綜述了宿主-病毒相互作用的關鍵發現，并討論了開發廣譜抗病毒藥物或宿主定向抗病毒藥物的機會和挑戰[圖3]。