健康的肺組織擁有強大的自我修復能力，當遭遇損傷時，一系列細胞會被激活來清理“廢墟”并重建“家園”。在這個過程中，一種叫做成纖維細胞的“修復工人”會被募集到損傷部位，分泌細胞外基質來填補缺口。一旦修復任務完成，這些成纖維細胞便會通過程序性死亡（細胞凋亡）的方式被及時清除，以免“過度建設”。然而，在某些慢性肺部疾病中，這個精妙的平衡被打破了。特發性肺纖維化(IPF)就是一種典型的、進行性加重的致命性肺病，其核心特征就是在反復的肺泡上皮損傷后，肺內積累了越來越多拒絕“下班”的成纖維細胞。這些細胞不僅頑固存活，還持續分泌大量瘢痕樣的細胞外基質，導致肺部逐漸被無功能的“疤痕”組織侵占，呼吸功能不可逆地喪失。為什么這些成纖維細胞在IPF患者的肺中變得如此“長壽”且“頑固”？阻止它們凋亡的關鍵分子開關是什么？如果關掉這個開關，能否讓已經形成的頑固“疤痕”軟化甚至消失？這正是本研究試圖回答的核心問題。

研究人員為開展此項研究，主要運用了以下關鍵技術方法：首先，他們構建了在PDGFRα⁺成纖維細胞中條件性過表達人類BCL-2蛋白的轉基因小鼠模型，用以模擬成纖維細胞的凋亡抵抗狀態。其次，通過對人類IPF患者和對照者的肺組織樣本進行空間轉錄組學分析，在病理區域內定位了特定細胞類型的基因表達特征。最后，在動物模型中，使用選擇性BCL-2抑制劑ABT-199進行體內治療，并綜合運用組織學、分子生物學及細胞功能學等多種技術評估纖維化程度和細胞表型的變化。

為了回答成纖維細胞凋亡抵抗是否足以驅動持續性纖維化，研究人員構建了在PDGFRα⁺成纖維細胞中特異性表達人BCL-2蛋白的小鼠模型。在誘導肺損傷后，與對照組小鼠的纖維化能夠自發消退不同，BCL-2過表達小鼠的肺纖維化持續存在。組織學分析顯示，這些小鼠的肺部存在大量活化的α-平滑肌肌動蛋白(α-SMA)⁺的肌成纖維細胞和細胞外基質過度沉積。這表明，特異性阻止成纖維細胞凋亡足以破壞損傷后的組織穩態修復程序，導致病理性纖維化的持續存在。

那么，這些因BCL-2過表達而“長生不老”的成纖維細胞具有何種特性？深入分析顯示，在纖維化持續存在的肺組織中，這些成纖維細胞高表達細胞衰老相關標志物（如p16^Ink4a、p19^Arf和衰老相關分泌表型SASP因子）。同時，它們表現出更強的促纖維化基因表達特征。這表明，BCL-2介導的凋亡抵抗不僅讓成纖維細胞存活下來，更使其進入一種衰老且持續活化的促纖維化狀態， actively 驅動病理進程。

動物模型的發現是否與人類疾病相關？通過對人類IPF患者肺組織進行空間轉錄組學分析，研究人員在纖維化病灶內鑒定出了一個獨特的細胞群。這群細胞高表達肌成纖維細胞標志物ACTA2(編碼α-SMA)和抗凋亡蛋白BCL-2，同時高表達衰老相關基因。這直接在人類疾病中證實了存在一群BCL-2高表達、衰老狀態的肌成纖維細胞，它們很可能就是驅動IPF中纖維化持續不退的關鍵細胞。

最關鍵的問題是，靶向BCL-2能否逆轉已形成的持續性纖維化？研究人員在已建立持續性纖維化的小鼠模型中使用選擇性BCL-2抑制劑ABT-199進行治療。結果發現，ABT-199處理能有效重新激活成纖維細胞中的凋亡通路，顯著減少肺組織中活化的肌成纖維細胞和衰老細胞的數量。更重要的是，治療不僅阻止了纖維化進展，還顯著促進了已有纖維化的消退和肺泡結構的再生，改善了肺功能。這證明，靶向成纖維細胞的BCL-2依賴的生存通路，是一種有望逆轉（而非僅僅延緩）肺纖維化的治療策略。

本研究得出結論，成纖維細胞中持續的BCL-2表達是破壞肺損傷后穩態修復、導致纖維化持續不退的一個關鍵機制。它通過抑制成纖維細胞的凋亡，使其累積并轉化為衰老、促纖維化的狀態。對人類IPF樣本的分析證實了BCL-2高表達的衰老肌成纖維細胞存在于病變區域， bridging了小鼠模型與人類疾病。最具轉化醫學意義的是，特異性BCL-2抑制劑ABT-199能夠重新啟動這些“頑固”細胞的凋亡程序，從而減少衰老細胞、促進已形成的纖維化消退和肺組織修復。這項工作不僅深化了對持續性肺纖維化發病機制的理解，更重要的是，它確立了成纖維細胞的BCL-2作為一個潛在的治療靶點，為開發能夠逆轉IPF等慢性纖維化疾病的療法提供了新的方向和強有力的臨床前證據。該研究成果發表于《Nature Communications》期刊。