子癇前期(PE)是一種嚴重的妊娠期并發癥，全球發病率為2%-8%，可導致胎盤早剝、腦血管意外、胎兒生長受限、HELLP綜合征等多種不良母嬰結局，嚴重威脅母嬰健康。其早期癥狀不典型，易被忽略，且目前缺乏有效治療方法，終止妊娠是唯一手段。因此，早期識別PE高危孕婦并采取干預措施至關重要。然而，PE的病因和發病機制尚不完全清楚。目前認為，多種胎盤因素和炎癥因子失衡導致的胎盤缺血缺氧是PE的重要原因。G蛋白偶聯受體120(GPR120)，也稱為游離脂肪酸受體4(FFAR4)，能與長鏈脂肪酸結合，在調節糖脂代謝、激素分泌和炎癥反應等病理生理過程中發揮關鍵作用。鑒于其在調節炎癥和代謝穩態中的重要性，GPR120已成為干預炎癥性疾病的一個有吸引力的靶點。近期研究表明，GPR120可能在動脈粥樣硬化和心血管疾病(CVD)的發展中扮演重要角色。而PE被認為是與妊娠相關的心血管疾病。然而，GPR120是否參與PE的發病和發展尚不明確。

本研究旨在探究妊娠早期血清GPR120水平在PE患者中的變化，并開發一個整合GPR120與臨床指標的諾莫圖模型，以實現在妊娠早期準確預測PE風險。

這是一項前瞻性隊列研究，于2023年1月至2024年7月期間，在江南大學附屬婦女醫院納入了125名PE患者和125名健康孕婦。通過1:1個體匹配（基于年齡）選擇對照組。排除標準包括孕前患有慢性疾病、多胎妊娠、使用輔助生殖技術等。參與者被按7:3的比例分配到訓練隊列（n=186）和測試隊列（n=64）。

在妊娠第11-12周采集血液樣本，通過定量聚合酶鏈反應(qPCR)檢測白細胞中GPR120的信使RNA(mRNA)水平。同時，從醫院電子病歷中收集產婦因素（如年齡、體重指數(BMI)、產次）及多項生化指標，包括低密度脂蛋白(LDL)、舒張壓/收縮壓、25-羥基維生素D、高密度脂蛋白(HDL)、妊娠相關蛋白MoM、總膽固醇(TC)、白細胞計數(WBC)、空腹血糖(FPG)、中性粒細胞計數、尿酸(UA)、血小板(PLT)、天冬氨酸氨基轉移酶(AST)、血小板壓積、丙氨酸氨基轉移酶(ALT)、平均血小板體積、球蛋白、部分凝血活酶時間(PPT)、白蛋白(ALB)、纖維蛋白原(FIB)、總蛋白(TP)、凝血酶時間(TT)、D-二聚體、直接膽紅素和總膽紅素(TBIL)。

通過單因素分析篩選出有顯著差異的指標，再使用最小絕對收縮和選擇算子(LASSO)回歸分析進行變量篩選，以解決變量間的多重共線性問題。基于篩選出的變量，通過多變量邏輯回歸分析構建預測PE風險的諾莫圖。使用受試者工作特征曲線下面積(AUC-ROC)和校準曲線評估模型的區分度與校準度。通過凈重分類指數(NRI)、綜合判別改善指數(IDI)和決策曲線分析(DCA)來評估預測模型的臨床優勢與實用性。

在訓練隊列中，PE組與對照組在BMI、收縮壓和舒張壓、25-羥基維生素D、WBC、LDL、中性粒細胞計數、HDL、平均血小板體積、TC、TT、FPG、TBIL、UA、直接膽紅素、球蛋白、TP和ALB等多個指標上存在顯著差異。最重要的是，在妊娠早期，后續發展為PE的孕婦其GPR120表達水平顯著高于健康對照組，這一結果在訓練隊列和驗證隊列中均得到證實。

通過LASSO回歸分析，從19個單因素分析中顯著的變量中篩選出8個非零系數的高危因素，包括WBC、平均血小板體積、TT、TBIL、TP、FPG、TC和GPR120水平。進一步的多變量邏輯回歸分析確定了WBC、TP、TC和GPR120是PE的獨立預測因子。基于這4個指標構建的預測概率(PEP)計算公式為：PEP = 0.485WBC - 0.184TP + 0.045TC + 0.746GPR120 ? 34.726。

研究者將這4個指標整合，構建了一個用于評估PE預后的諾莫圖。例如，一名GPR120相對表達水平為3.29，TC為5.79 mmol/L，TP為68.5 mmol/L，WBC為8.19 × 10⁹/L的孕婦，根據諾莫圖模型預測其患PE的概率為97.2%。作為對比，研究者還構建了僅包含GPR120單一指標的Model 2，其在訓練集和驗證集中的AUC分別為0.889和0.920。

本研究所構建的諾莫圖預測模型表現出卓越的預測性能。在訓練隊列中，其AUC達到0.992（95%CI: 0.985–0.991），靈敏度為74.2%，特異性為95.7%；在驗證隊列中，AUC為0.978（95%CI: 0.946–0.993），靈敏度高達96.9%，特異性為93.8%。該諾莫圖的AUC值在兩組隊列中均顯著高于僅含GPR120的Model 2。校準曲線顯示，在訓練集和驗證集中，模型的預測概率與實際概率之間具有良好的一致性。

模型比較分析進一步證實了諾莫圖的優越性。在訓練隊列和驗證隊列中，與Model 2相比，諾莫圖的NRI值分別為0.4301和0.4375，IDI值分別為0.5286和0.5529，均有統計學意義。決策曲線分析(DCA)直觀地表明，在較寬的風險閾值范圍內，使用該諾莫圖比Model 2或“全部干預”、“全部不干預”策略能獲得更大的臨床凈獲益。這些結果共同表明，整合了GPR120、WBC、TP和TC的諾莫圖模型具有出色的區分度、校準度和臨床實用性。

本研究結果表明，在妊娠早期，后續發生PE的孕婦其GPR120表達水平顯著升高。這首次揭示了GPR120在PE病理生理過程中可能扮演著重要角色。結合其在調節炎癥反應和代謝穩態中的已知功能，升高的GPR120可能通過加劇內皮功能障礙、氧化應激和系統性炎癥，參與了PE的發生發展。

此外，研究證實了多個傳統風險因素與PE的相關性。PE患者WBC水平顯著升高，提示存在血管內炎癥狀態。尿酸(UA)水平升高也與PE風險增加有關，反映了腎功能的變化。總蛋白(TP)水平在PE患者中降低，可能與蛋白質經尿流失及肝臟合成減少有關。在脂代謝方面，PE患者的總膽固醇(TC)水平顯著升高，TC每增加1個單位，發生PE的風險增加1.046倍，表明妊娠早期血脂異常可能對PE有預測價值。

然而，僅依靠這些傳統指標的預測性能有限，很少單獨用于臨床實踐。本研究通過LASSO回歸有效處理了變量間的多重共線性，科學地篩選出了最具獨立預測價值的指標（WBC, TP, TC, GPR120），并構建了多因素預測模型。與單一生物標志物模型相比，該諾莫圖模型顯著提高了預測的準確性和臨床收益。這提示，PE是一種多因素、多通路的系統性疾病，結合傳統生化指標和新型生物標志物(GPR120)的預測模型，能夠更早、更及時地預測PE的發生發展，對PE的預后、治療和預防具有重要價值。

臨床醫生可在妊娠早期利用此預測模型評估孕婦合并子癇前期的可能性，從而制定有效、有針對性的治療方案。早期診斷對于PE的治療和避免不良妊娠結局至關重要。

本研究存在一些局限性。首先，這是一個單中心研究，樣本量有限，且人群種族單一。其次，GPR120調控PE的具體分子機制尚未闡明。因此，未來需要通過擴大樣本量、進行多中心研究和外部驗證來確認本研究的結果。此外，還需要更多的研究來闡明GPR120與PE相互作用的確切機制。

總而言之，本研究發現子癇前期患者在其妊娠早期就表現出GPR120轉錄水平的升高。整合了GPR120、白細胞計數、總蛋白和總膽固醇的諾莫圖模型，在妊娠早期預測子癇前期方面表現出高度的特異性和準確性。該模型有望成為一種高效的早期預測工具，但未來仍需進行多中心驗證以進一步確認其普適性。