感染性傷口的愈合，包括手術部位、燒傷和創傷引起的損傷，仍然是一個緊迫的臨床挑戰，因為它們涉及多方面的病理生理過程。[1,2] 這些類型的傷口通常表現為持續的細菌定植、生物膜形成、慢性炎癥和血管生成受損。[3] 細菌定植會引發局部感染和全身免疫反應，導致愈合過程延遲[4,5]。生物膜可以保護細菌免受抗菌劑和免疫清除的作用，延長感染并促進慢性化[6]。同時，血管生成不足會損害氧氣和營養物質的供應，抑制成纖維細胞和角質形成細胞的活性，延緩肉芽組織和上皮細胞的再生[7]。傳統的傷口愈合干預策略，包括使用全身或局部抗生素、含銀敷料和血管生成劑，只能起到部分效果，但仍存在一定的局限性[[8], [9], [10]。抗生素因其良好的消毒能力而被廣泛用于傷口愈合，但它們幾乎無法穿透成熟的生物膜，從而降低了愈合效果[11]。銀或碘衍生的抗菌劑也可以殺死細菌，但高細胞毒性和缺乏再生能力是問題[12]。像血管內皮生長因子（VEGF）這樣的物質可以促進血管生成，然而，它們在感染環境中通常不穩定，且幾乎沒有抗菌保護作用[13]。因此，開發能夠同時控制感染和促進血管生成的治療策略對于有效治療感染性傷口具有很高的需求。
一氧化氮（NO）已被認為是細胞間通訊的重要介質，在許多生理過程中發揮著關鍵作用。最近，由于其多方面的調節功能，NO在傷口愈合研究中受到了廣泛關注[14,15]。研究表明，NO可以通過增強HIF-1α的穩定性和激活VEGF信號通路來顯著促進血管生成，從而改善局部組織的血液供應和再生效率[16,17]。此外，NO還被報道可以激活sGC-cGMP信號通路，刺激內皮細胞增殖和遷移，促進傷口組織中新血管的形成[18,19]。同時，NO作為一種廣譜抗菌劑也得到了廣泛研究，因為它能夠對細菌膜、蛋白質和生物膜造成非特異性的氧化和硝基化損傷，且耐藥性發展的風險較低[20,21]。另一方面，活性氧（ROS）作為另一種重要的生物活性介質，通過氧化損傷細菌膜、蛋白質和核酸發揮強大的抗菌作用[22,23]，因此ROS可以用于傷口修復。需要注意的是，ROS的積極作用是在適當控制、中等水平的情況下，因為ROS的過度積累會加劇氧化應激并阻礙組織愈合過程[24,25]。因此，結合使用NO和ROS，以及調控它們的生成和釋放，可能為有效治療傷口提供有前景的策略，通過控制感染和促進組織修復。
迄今為止，已經開發出一些NO和ROS共釋放平臺，這些平臺主要依賴于雙供體系統。在這些系統中，各自的供體被封裝在多相結構中，并在外部刺激下同步釋放[[26], [27], [28]。代表性的NO供體包括二氮二醇（NONOates）和S-亞硝基硫醇（RSNOs），通常通過光或pH值激活，但在創傷液體環境中容易發生水解、稀釋和降解[29,30]。相比之下，ROS的生成通常由光敏劑、金屬氧化物或模擬酶的納米酶介導，其活性強烈依賴于外部激發或病理微環境[31,32]。在大多數情況下，由這些獨立的NO和ROS供體構成的共遞送系統存在供體分布不均的問題，釋放控制也不方便。此外，在共釋放策略中，NO和ROS的同時釋放容易產生高細胞毒性的過氧亞硝酸鹽（ONOO?），從而對健康組織造成嚴重的氧化應激[16,33,34]。相比之下，NO和ROS的級聯釋放可以同時保持這兩種優勢，并有可能避免它們的重疊，減少ONOO?的生成。然而，創建可控的NO和ROS級聯釋放平臺仍然具有挑戰性，特別是在傷口愈合中的應用方面，相關探索還非常有限。
基于這些考慮，在本研究中，我們報告了一種基于供體-π-受體（D-π-A）結構的有機小分子NO和ROS級聯釋放平臺及其在感染性傷口愈合中的應用。NO和ROS的級聯釋放可以通過低強度的普通白光來控制，這使得其臨床應用更加方便和實用。NO的快速釋放和適量的ROS生成已在體外得到驗證，級聯釋放避免ONOO?形成的成功也在細胞實驗中得到證實。在溫和的光照條件下，研究了其抗菌和血管生成能力，并探討了促進血管生成的詳細機制。在感染的小鼠傷口模型中，NO/ROS級聯釋放平臺表現出加速傷口閉合、減少炎癥和改善組織重塑的效果，顯示出良好的傷口愈合效果。我們的研究不僅報告了一個易于操作的傷口愈合平臺，還為未來開發新型傷口愈合系統提供了寶貴的指導，通過驗證NO和ROS的可控級聯釋放的有效性（圖1）。
