《Autoimmunity Reviews》：Obstetric antiphospholipid syndrome: Advances in pathogenesis
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抗磷脂綜合征（APS）產科亞型（OAPS）的發病機制涉及胎盤血管血栓、滋養層功能障礙、炎癥及免疫微環境異常，需結合多組學技術和大規模臨床隊列探索難治性病例的生物標志物和治療策略。
王書敏|劉慧敏|黃婉蓉|曾勛|秦朗|高瑞
生殖醫學中心，婦產科，四川大學華西第二醫院，成都610041，中國
摘要
2023年ACR-EULAR抗磷脂綜合征（APS）分類標準的發布，將對抗磷脂綜合征的理解從“一刀切”的方法轉變為更加細致的、基于亞表型的研究和管理模式。產科抗磷脂綜合征（OAPS）以產科臨床表現為主要特征，代表了一種具有獨特病理生理機制的亞型。OAPS現在被認為是一種多因素自身免疫性疾病，超出了之前認為其僅由胎盤血管血栓形成或微血栓引起的觀點。最新證據表明，滋養層功能障礙、炎癥和蛻膜微環境紊亂在OAPS的發病機制中也起著關鍵作用。展望未來，全面總結OAPS的發病機制將有助于推動該疾病在研究和臨床管理方面的進展。
引言
抗磷脂綜合征（APS）是一種自身免疫性疾病，其特征是循環中存在持續的抗磷脂抗體（aPLs），并伴有多種臨床表現，包括動脈、靜脈和微血管血栓形成、病理妊娠、血液系統異常甚至多器官功能障礙[1][2]。流行病學研究表明，APS的患病率為每10萬人中有40-50例，年發病率為每10萬人中有1-2例。值得注意的是，81.3%的患者在50歲之前被診斷出該病[3][4][5]。在產科亞型中，APS表現為反復自然流產（RSA）、死產、嚴重先兆子癇、胎盤功能不全和早產。這些癥狀共同定義了產科抗磷脂綜合征（OAPS）這一獨特的臨床實體[6][7]。
OAPS在產科和生殖醫學領域引起了廣泛關注。國際抗磷脂綜合征分類標準精確地定義了病理妊娠的表現[7][8]，妊娠并發癥和RSA管理的指南也一致建議進行aPLs篩查[9][10][11]。然而，對OAPS病理生理機制的基本認識仍存在不足，這阻礙了治療進展[12]。傳統的抗凝方案療效不佳，臨床研究顯示，即使采用低分子肝素（LMWH）與低劑量阿司匹林（LDA）的標準聯合治療，死產（10-20%）和嚴重先兆子癇（9-10%）的風險仍然存在[13][14]。此外，對于難治性病例，基于證據的治療策略尚未明確[15][16]。這些挑戰凸顯了闡明OAPS潛在機制的緊迫性，這可能促進新療法的開發并改善妊娠結局。本綜述旨在總結OAPS發病機制的最新進展，為未來的研究和治療提供啟示。
部分摘錄
聚類分析揭示了APS的異質性
我們一直在努力重新定義這種具有復雜血栓形成、非血栓形成和產科臨床表現的異質性綜合征[6]。在最初的和更新的Sapporo抗磷脂綜合征分類標準中，該病被分為血栓形成型和產科型近二十年[7][17]。這種分類導致人們認為具有血栓形成和產科表現的APS可能是由相似抗體引起的不同亞型。
aPLs標準
aPLs是一組針對磷脂或磷脂結合蛋白的自身抗體。狼瘡抗凝劑（LAC）、抗心磷脂抗體（aCL）和抗β2-糖蛋白I抗體（aβ2GPI）是APS中的核心致病性aPLs，因為它們與血栓栓塞性事件和不良妊娠結局有明確的關聯[7][8]。然而，個別aPL譜型與特定產科并發癥的臨床相關性仍存在爭議。
OAPS患者母胎界面的組織病理學特征
全面了解母胎界面的組織病理學改變對于闡明OAPS的發病機制至關重要。對580例aPL陽性妊娠的胎盤標本進行薈萃分析后，發現了共同的病理特征，包括（1）胎盤梗死、（2）螺旋動脈重塑受損、（3）蛻膜炎癥、（4）合胞體結增多、（5）血管-合胞體膜減少以及（6）補體C4d沉積。相反，螺旋動脈...
OAPS與TAPS之間的差異機制
盡管組織病理學研究表明胎盤血栓形成并非OAPS的唯一致病機制，但在OAPS相關的晚期妊娠并發癥中，胎盤動脈和靜脈血栓（包括臍帶血管血栓）較為常見。雖然aPL誘導的血栓形成機制（凝血級聯激活和免疫血栓形成）已被充分研究，但這些發現主要來自TAPS的相關研究。臨床上，OAPS和TAPS具有重疊的特征...
滋養層生物學行為受損和炎癥損傷
新證據表明，aPLs和aPL/β2GPI復合物對滋養層功能有負面影響。aβ2GPI/β2GPI復合物與絨毛外滋養層（EVTs）上的apoER2結合，激活蛋白磷酸酶2A（PP2A），從而抑制EVTs的增殖、侵襲和人絨毛膜促性腺激素的表達[144][145]。抑制或敲除apoER2或PP2A可以緩解OAPS中的先兆子癇樣癥狀（如高血壓、蛋白尿和胎兒生長受限）
補體激活和促炎細胞因子
在正常妊娠過程中，EVTs侵入母體蛻膜以促進螺旋動脈重塑，這一過程需要嚴格調控的補體激活來促進EC凋亡和血管轉化[158]。然而，過度的補體激活可能促進OAPS的發生。隊列研究表明，低補體血癥和可溶性C5b-9水平升高預示著aPL陽性女性的不良妊娠結局[159][160]。涉及臨床樣本的研究進一步證實了補體...
理解蛻膜基質細胞功能障礙和異常血管生成
aPLs直接作用于蛻膜基質細胞（DSCs），引發蛻膜炎癥。aPL-IgG在體外和小鼠模型中誘導DSC衰老、炎癥標志物上調和蛻膜化紊亂。這些效應可以通過TLR4或p38 MAPK抑制劑逆轉，而衰老與ROS積累相關[174]。ECs在OAPS發病機制中的作用不僅限于血栓形成。促血管生成因子（如VEGF）和抗血管生成因子（如sFlt-1）的分泌失衡可能...
關于蛻膜免疫微環境的研究進展
蛻膜免疫微環境在維持母嬰免疫耐受方面起著關鍵作用[177][178]。最近的研究顯著加深了我們對OAPS中這一復雜環境失調的理解。在單細胞水平上，對OAPS患者和健康對照組的蛻膜組織進行比較分析后發現，OAPS患者的免疫細胞組成和功能存在顯著紊亂，導致促炎狀態...
難治性OAPS的發病機制和新生物標志物
盡管當前的研究提高了我們對OAPS發病機制的理解，但對其難治性的認識仍存在顯著空白。盡管在整個妊娠期間推薦使用LMWH和LDA治療OAPS，但仍有一些患者會出現不良妊娠結局[26]。盡管早期識別這些難治性患者具有挑戰性，但研究已經確定了傳統治療失敗的具體風險因素，如三重aPL陽性、系統性紅斑狼瘡（SLE）等...
結論
隨著研究的深入，我們對OAPS發病機制的理解日益精細和深入。早期識別和治療難治性OAPS仍然是該領域發展的關鍵問題。利用基于多組學和大規模臨床隊列的先進方法探索難治性OAPS的新機制和生物標志物，可能有助于進一步理解該疾病。此外，類似于在靜脈、動脈中表現的APS...
資助
本工作得到了四川省科學技術廳的支持（編號：2024YFFK0076和2024YFFK0366）。
利益沖突聲明
作者聲明他們沒有已知的財務利益或個人關系可能影響本文所述的工作。
