《Biochemical Pharmacology》：Unlocking the potential of antimicrobial lipopeptides: a pathway to combat multidrug-resistant pathogens
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抗微生物脂肽（AMLPs）作為多重耐藥病原體的新型治療策略，其結構分類、作用機制及優化策略被系統分析。研究揭示AMLPs通過膜靶向破壞與胞內多重作用協同殺菌，顯著降低耐藥風險。通過解析一級結構氨基酸序列、二級結構構象及自組裝特性，結合計算模擬提出結構優化方案，并探討臨床轉化潛力。
Kaikai Lv|Yuxin Fang|Chenpeng He|Jiaoyu Xin|Chenyu Xue|Na Dong
中國東北農業大學動物科學技術學院分子營養與免疫實驗室，哈爾濱
摘要
抗菌脂肽（AMLPs）由于其獨特的兩親性結構和多模式作用機制，已成為對抗多重耐藥病原體的有前景的治療劑。本文系統總結了AMLPs的微生物來源和結構分類，闡明了它們的膜靶向和細胞內殺菌機制，并探討了逃避耐藥性的策略。此外，我們分析了它們在一級、二級和自組裝結構水平上的結構-活性關系（SAR），并基于實驗設計和計算模擬提出了優化策略。最后，我們討論了AMLPs的臨床應用。通過將機制分析與合理設計框架相結合，本文旨在加速開發具有增強療效、選擇性和降低耐藥性風險的下一代AMLPs，為解決全球抗菌耐藥性危機提供戰略途徑。
引言
人類與病原微生物之間的持久沖突已經持續了數千年。然而，抗生素的廣泛濫用導致了多重耐藥細菌的出現，使得全球發病率和死亡率急劇上升。抗菌肽（AMPs）因其對多種微生物的廣譜活性而受到廣泛關注[1]。關鍵在于，它們的作用機制——主要是通過破壞和滲透細菌膜來誘導細菌死亡——降低了耐藥性的發展傾向。從家用產品中的常見表面活性劑到臨床使用的達托霉素，抗菌脂肽（AMLPs）這一AMPs的亞類已經得到了廣泛應用。AMLPs是含有脂質或其他親脂烴鏈的寡肽[2]。由于其低分子量，AMLPs具有內在的自組裝特性，能夠形成明確的超分子結構[3]、[4]。這種自組織特性支持了它們的生物功能，促進了與細胞膜的有效相互作用，并實現了靶向遞送[5]、[6]、[7]。結構簡單性和功能適應性的獨特結合使AMLPs成為多功能的治療支架。
天然存在的AMLPs主要是微生物代謝產物。它們多樣的生物功能源于脂質部分和肽組成的變化[4]。天然AMLPs通常是環狀結構，常常包含非典型氨基酸，從而抵抗蛋白酶的降解[8]。相比之下，合成AMLPs通過靈活的設計和可控的合成提供了顯著的優勢。這種能力允許根據特定治療應用合理設計分子，為分子設計開辟了新的途徑。
AMLPs作為一種對抗耐藥細菌的有前景的劑型，主要得益于其多方面的作用機制以及由此產生的低耐藥性傾向。它們的療效源于通過靶向物理化學相互作用破壞細菌膜完整性的基本能力，這一過程繞過了傳統的基于目標的耐藥性機制。除了膜裂解作用外，許多AMLPs還表現出細胞內效應，如抑制細胞壁合成或關鍵酶活性，從而成為內在的多靶點藥理分子[9]、[10]。這種雙重靶向策略不僅拓寬了它們的抗菌譜，還為細菌帶來了顯著的進化障礙，因為同時適應膜和細胞內攻擊需要巨大的表型適應成本。此外，AMLPs結構的模塊化特性促進了合理設計，使其性質得以優化，從而提高效力、選擇性和進一步逃避耐藥性機制。
盡管傳統AMPs的結構-活性關系（SAR）及其優化策略已有大量文獻記載[11]、[12]、[13]，但SAR分析仍然是理解和改進AMLPs的關鍵框架。作為AMPs的一個獨特亞類，AMLPs由于其環狀或線性結構提供了獨特的SAR探索途徑。在一級結構水平上，對氨基酸序列和脂肪酸鏈的修改可以引起多樣的化學變化，直接影響生物活性。在二級結構水平上，肽在其溶液環境中的構象變化及其組裝成超分子結構（如膠束或囊泡）進一步調節了生物效力。這些動態結構特征為闡明和優化AMLPs的SAR提供了基礎。
本文首先概述了AMLPs的來源和分類，然后詳細介紹了它們的抗菌機制，分析了代表性AMLPs的作用模式，并從作用機制、協同效應和結構設計的角度重點討論了耐藥性的逃避策略。最后，通過研究AMLPs的一級結構、二級結構和自組裝結構來分析它們的SAR，并從實驗和計算角度提出了相應的優化策略。最后，我們討論了AMLPs的臨床應用，為在全球抗菌耐藥性危機背景下對抗多重耐藥細菌提供了新的戰略選擇。
部分摘錄
來源
AMLPs主要通過自然或人工方式產生。天然AMLPs的例子包括表面活性素、伊圖林和風霉素，它們主要由微生物產生，通常作為其次級代謝產物參與各種活動，包括細胞間通信、菌落間競爭以及遷移/定殖[14]、[15]。相比之下，人工設計和合成的AMLPs越來越多地被視為AMPs的擴展。
膜靶向抗菌模型
膜靶向機制是AMLPs的主要殺菌模式。從根本上說，AMLPs通過靜電力和疏水性力量直接與細菌細胞膜相互作用，從而破壞其結構完整性和生理功能，最終導致細胞內容物泄漏和細菌死亡。這一過程通常很快，使得細菌難以通過傳統的目標突變產生耐藥性。
抗菌脂肽的結構-活性關系和優化
SAR分析從根本上探討了化合物的化學結構與其生物效應之間的聯系。對于AMLPs而言，這項研究深受其多樣作用機制的指導。AMLPs的多模式抗菌機制為設計高效且低耐藥性的抗菌劑提供了豐富的藍圖，同時也對合理設計提出了多方面的要求。
對于主要針對膜破壞的AMLPs，SAR的核心
抗菌脂肽的臨床應用
AMLPs的臨床轉化過程及其實際應用場景對于評估它們從基礎研究向廣泛醫療實踐的轉化潛力至關重要。盡管該領域面臨許多挑戰，但成功的案例和積極的臨床探索為未來的發展指明了方向。迄今為止，在FDA批準的八種AMPs中，包括多粘菌素、多粘菌素B和達托霉素在內的幾種AMLPs占據了重要地位[201]。總結與展望
AMLPs是一類對抗多重耐藥病原體的有前景的治療劑。它們獨特的兩親性結構不僅賦予了它們強大的廣譜抗菌活性，還通過多模式作用機制顯著增加了細菌產生耐藥性的難度。本文系統總結了AMLPs的微生物來源和結構分類，深入探討了它們的主要作用機制，范圍從膜
作者貢獻聲明
Kaikai Lv：撰寫 – 審稿與編輯，撰寫 – 原稿，可視化，研究，數據管理，概念化。Yuxin Fang：撰寫 – 審稿與編輯，研究，概念化。Chenpeng He：研究，概念化。Jiaoyu Xin：研究，概念化。Chenyu Xue：撰寫 – 審稿與編輯，監督，項目管理。Na Dong：撰寫 – 審稿與編輯，監督，項目管理，資金獲取。
利益沖突聲明
作者聲明他們沒有已知的競爭性財務利益或個人關系可能影響本文報告的工作。
致謝
本工作得到了中國國家重點研發計劃（2022YFD1300702）、黑龍江省科技創新基地獎勵計劃（JD24A004）、國家自然科學基金（批準號：U21A20252和32030101）、中國農業研究系統（CARS-35）、黑龍江省杰出青年科學基金（JQ2022C002）以及東北農業大學青年領軍人才支持項目的支持。
