《Fatigue: Biomedicine, Health & Behavior》：Reduced Gibbs free energy supply hinders brain information processing during mental fatigue
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這篇綜述（Review）以熱力學視角，從微觀層面探討了精神疲勞的物理起源。文章核心觀點指出，ATP水解提供的吉布斯自由能（Gibbs free energy）供應減少，是導致大腦信息處理能力下降的根本原因。具體表現為：能量不足削弱了蛋白質α螺旋內酰胺I（amide I）激子的協同效應，降低分子孤子（soliton）的熱穩定性；同時，離子（Na+/K+）濃度梯度耗散導致的能斯特反轉電位（Nernst reversal potentials）改變，引發了神經元過度興奮（hyperexcitability）和去極化阻滯（depolarization block）風險增加，最終損害認知功能。研究通過計算模型揭示了從納米尺度（蛋白質功能）到細胞尺度（神經元興奮性）的疲勞連續進程，為理解認知功能下降和制定預防策略（如間歇性休息）提供了理論基礎。
引言：大腦的能量消耗與信息處理
人腦由約860億個神經元構成，是人體中能量消耗最昂貴的器官之一。它每天消耗約13千克ATP，以支持其以電信號形式輸入、處理和輸出生物信息。然而，ATP常被視為細胞的“能量貨幣”，這一比喻不應被字面理解，因為ATP水解所釋放的吉布斯自由能（|ΔGATP|）是高度可變的，它強烈依賴于細胞內ATP、ADP和無機磷酸鹽（Pi）的摩爾濃度。這意味著，即使細胞內ATP濃度相同，在不同的反應商（遠離熱力學平衡的程度）下，所能提供的自由能也不同。當細胞無法維持遠離平衡的反應商時，可用的自由能減少，導致神經元功能減弱和疲勞。
精神疲勞（mental fatigue）在本文中被視為一種可逆的生理狀態，是健康受試者在沒有伴隨神經精神疾病的情況下，認知表現處于次優水平的狀態。主觀上，疲勞表現為疲倦、乏力或缺乏能量，從而降低工作安全和效率。本文旨在從熱力學角度，通過詳細的計算機模型，探究精神疲勞的物理起源，即生化反應商和跨膜離子濃度梯度的逐漸惡化，如何導致神經元興奮性增加和大腦皮層信噪比下降。
方法：熱力學方程與計算模型
研究采用物理熱力學方程和已有的數據驅動計算機模型，比較了休息狀態與疲勞狀態下的大腦性能。具體方法包括：
- 1.
吉布斯自由能計算：利用吉布斯自由能方程，計算了肝臟、大腦和心臟等器官在休息狀態下ATP水解所釋放的自由能。計算表明，代謝更活躍的器官（如大腦和心臟）通過將反應商維持在遠離熱力學平衡的位置，獲得了更大的|ΔGATP|（大腦約0.62 eV）。
- 2.
戴維多夫分子孤子模型：使用包含熱噪聲的戴維多夫（Davydov）模型，模擬了生理溫度（T = 310 K）下，能量在蛋白質α螺旋內的傳輸。模型比較了包含3個和2個酰胺I激子量子時，分子孤子的熱穩定性和傳播距離。
- 3.
CA1錐體神經元電生理模型：使用NEURON軟件模擬了一個形態完整的CA1錐體神經元。通過改變鈉離子（Na+）和鉀離子（K+）的能斯特反轉電位（ENa和EK），模擬了休息狀態（遠離平衡，ENa=71 mV, EK=-89 mV）和疲勞狀態（更接近平衡，ENa=60 mV, EK=-70 mV）下的神經元放電活動，并繪制了頻率-電流（f-I）曲線。
結果
ATP能量對蛋白質功能的重要性
計算發現，在休息狀態下，單個ATP分子水解在肝臟、大腦和心臟釋放的自由能分別為0.57 eV、0.62 eV和0.68 eV。高能量需求的器官通過將ATP水解的反應商維持在遠離熱力學平衡的位置，來獲得更大的|ΔGATP|。不同量的自由ATP能量能夠在蛋白質α螺旋內激發不同數量的酰胺I激子量子，而激子之間的協同效應可以顯著影響蛋白質在熱噪聲存在下的功能。
高效的體內能量傳輸和利用對于蛋白質的催化功能不可或缺。ATP水解位點可能位于蛋白質活性位點的一定距離之外，因此需要一種物理機制將自由能轉移到活性位點以供利用。酰胺I激子的能量約為0.2 eV，可以沿著蛋白質α螺旋內的氫鍵肽鏈傳播。根據可用的ATP自由能量，可以在不同器官的細胞中產生兩個或三個酰胺I激子。由于酰胺I激子之間存在的協同效應，更多的激子量子可以穩定傳播的孤立波（孤子），增加其壽命，并防止其在熱噪聲中擴散。
詳細的計算機模擬表明，在生理溫度（T = 310 K）下，一個由Λ=3個酰胺I激子量子組成的蛋白質孤子壽命至少為50皮秒（ps），傳播距離可達45納米（nm）。而一個僅由Λ=2個酰胺I激子量子組成的孤子僅能持續約20 ps，傳播距離小于19 nm。能量需求高的器官，如大腦和心臟，能夠通過嚴格調控細胞內[ATP]、[ADP]和[Pi]的濃度來最小化ATP能量的熱浪費。如果ATP水解產生的自由能降至0.6 eV以下，神經元蛋白將最多只能激發2個酰胺I激子量子，分子孤子可靠傳輸的最大距離將縮小至休息狀態下范圍的42.3%以下。
量子物理學中的能量量子化意味著，激發單個量子需要特定、最小量的能量。在休息狀態下，0.62 eV的ATP能量足以激發3個酰胺I激子量子，但如果|ΔGATP| < 0.6 eV，則最多只能激發2個。酰胺I量子生成的離散閾值允許對單個神經元蛋白內能量效率與信號傳輸可靠性之間的權衡進行嚴格定量評估。在休息狀態下，大腦蛋白的能量效率極高（>96.7%），僅有0.02 eV的ATP能量未轉化為有用的分子孤子。然而，這也意味著分子孤子可靠傳輸的安全裕度非常窄（<3.3%）。
ATP能量向離子濃度梯度的轉化
神經元等電活性細胞依賴于多種選擇性離子通道的協調開閉。離子通道中電流的通行由細胞外基質和細胞質之間存在的離子濃度梯度驅動。各個離子的能斯特反轉電位由離子泵動態調節，后者以消耗ATP能量為代價來設定細胞內外的離子濃度。在正常生理條件下，超過53%的神經元ATP預算被Na+/K+泵消耗，以維持適當的神經元興奮性。在大腦神經元劇烈電活動期間，由于Na+離子在神經元內積累和K+離子泄漏到細胞外空間，離子濃度梯度會減小。這導致離子反轉電位的絕對值降低，離子電流的驅動力減小，并可能最終導致神經元去極化阻滯。
對一個形態完整的CA1錐體神經元的詳細計算機模擬顯示，能斯特反轉電位對大腦中神經元放電具有很大的功能影響Na=71 mV, EK=-89 mV），對不同幅度（nA）的注入體細胞電流的電活動進行計算機模擬。(C) 在更接近平衡的疲勞條件下（ENa=60 mV, EK=-70 mV），對不同幅度（nA）的注入體細胞電流的電活動進行計算機模擬。(D) 遠離平衡的休息條件（黑色）和更接近平衡的疲勞條件（紅色）下，顯示注入電流（I）與放電頻率（f）關系的f-I曲線比較。(E) 兩種比較條件下，Na+和K+離子的細胞內和細胞外濃度，以及能斯特反轉電位ENa和EK。">。在遠離平衡的休息生理條件下（ENa=71 mV, EK=-89 mV），CA1錐體神經元表現出適應性，表現為在長時間興奮期間峰電位間隔變寬和放電頻率降低。長時間腦力工作后，Na+和K+離子的部分濃度梯度耗散，相應的能斯特反轉電位向平衡點移動。如果僅有5 mM的細胞內K+離子與Na+離子交換，反轉電位將變為ENa=60 mV和EK=-70 mV，這使得錐體神經元更容易興奮，并傾向于進入去極化阻滯。f-I曲線的比較顯示，只要神經元Na+/K+泵能夠將Na+和K+離子濃度恢復到遠離平衡的靜息值，神經元就可以耐受高得多的外部興奮水平（以注入胞體的1.15 nA電流量化），同時將放電頻率維持在40 Hz以下的生理范圍。除了可能發生去極化阻滯外，錐體神經元興奮性增強還因信噪比降低而對大腦信息處理有害，此時自發放電或對背景噪聲的 erratic 反應使得無關波動相對于期望的感覺信號變得更加突出。
討論
研究發現，ATP水解提供的吉布斯自由能供應減少，通過惡化納米級的蛋白質分子功能和改變微觀細胞級的神經元膜興奮性，顯著損害了大腦的信息處理能力。精神疲勞的總體物理熱力學機制可概括為4個步驟：1. 反應產物積累；2. 反應商增加；3. 吉布斯自由能釋放不足；4. 大腦信息處理性能受損，信噪比降低。
作為能量供應不足導致的低效分子功能的疲勞
主觀上將疲勞描述為“缺乏能量”在概念上非常接近分子系統無法做有用功的熱力學無能。心理學研究表明，主觀疲勞感與代謝能量不足是兩個不同的構念，代謝能量不足可能與認知表現的預測因子相關，而與精神疲勞感無關。本文對精神疲勞作為一種可逆功能狀態連續體的熱力學描述支持這種心理學區分，并為存在細微失能（subtle incapacitation）的認知狀態提供了物理解釋，在此狀態下，受試者可能沒有任何精神疲勞感，并且未意識到執行認知任務時出現的偶發性錯誤。在大腦中，ATP能量供應減少表現為神經元信息處理能力受損。神經元通過將代謝物、ATP和電解質的細胞內濃度保持在遠離熱力學平衡的狀態，來實現生物相關信息的輸入、處理和傳遞。遠離平衡的物理狀態在更短的時間內釋放更大量的吉布斯自由能，產生協同效應，并以最小化的直接熱浪費形式高效地用于生物工作。相比之下，在更接近熱力學平衡的狀態下運行，與ATP水解釋放的吉布斯自由能減少以及該能量僅被部分利用以支持蛋白質功能相關。
精神疲勞不是一個離散的開關現象，而是在整個工作日內逐漸發展的生理過程。精神疲勞的初始階段不一定與主觀疲勞感相關，認知表現可能在不意識到持續存在的細微失能的情況下下降。感到精神疲勞可能是相對較晚的結果，源于有意識地認識到認知表現緩慢、記錄到偶發的認知錯誤或前額葉皮層細胞外谷氨酸的穩定積累。谷氨酸是大腦皮層的主要興奮性神經遞質，皮質中約80%的神經元是谷氨酸能的。雖然基礎谷氨酸能神經傳遞會觸發促生存生化通路并釋放腦源性神經營養因子以支持神經突生長和延伸，但長時間的谷氨酸釋放可導致神經元過度興奮和興奮性毒性。皮質的星形膠質細胞通常通過Na+/谷氨酸轉運體從神經元突觸攝取過量的谷氨酸，將其轉化為谷氨酰胺，并將谷氨酰胺運回神經元，作為新合成谷氨酸的主要來源。在休息條件下，這種星形膠質細胞谷氨酸-谷氨酰胺穿梭代謝了突觸傳遞過程中釋放的約80%的谷氨酸。然而，在長時間的大腦活動下，谷氨酰胺在星形膠質細胞內的積累降低了谷氨酸攝取的效率，突觸谷氨酸得以擴散到大腦間質空間，其累積導致主觀上可報告的精神疲勞癥狀，包括腦霧、煩躁、注意力不集中和缺乏動力。
精神疲勞的預防
大腦從休息狀態向精神疲勞狀態的轉變是一個漸進過程，使大腦分子成分更接近熱力學平衡。由此導致的ATP水解反應商、離子濃度梯度和不同類型離子電動勢的變化，增加了大腦神經元的興奮性，并損害了其區分感覺信號和無關噪聲的能力。由于ATP水解提供的吉布斯自由能|ΔGATP|即使小幅下降，也可能將神經元蛋白內激發的酰胺I量子數從3個急劇減少到2個，因此，傾向于選擇時間較短但更頻繁地嘗試恢復初始大腦休息狀態，而不是時間較長但休息頻率較低的暫停，可能是有道理的。因此，在具有挑戰性的腦力工作期間，通過安排休息時間來間歇性地恢復大腦休息狀態，可以保護身心健康，防止倦怠，并提高長期表現和生產力。一些亞洲國家，如中國和日本，鼓勵在工作時間小睡，因為已發現這種做法可以提高工作時的警覺性。
在闡述了支持將精神疲勞描述為“缺乏能量”的具體分子和熱力學機制后，必須強調通過主動管理和預防精神疲勞進行預防的必要性，重點在于定期休息、充足睡眠、壓力管理技巧以及保持健康的生活方式。只要精神疲勞是可逆的，它可以被視為大腦能量消耗和補充的日常生理過程的一部分。在這項理論工作中，未包含神經精神疾病中發生的不可逆神經元變化的影響，以便更好地區分可逆的“疲勞”和不可逆的神經元“損傷”。
結論
在這篇理論文章中，我們研究了由于細胞內代謝物濃度和跨膜離子濃度梯度的變化導致的精神疲勞的熱力學起源，由此導致的吉布斯自由能供應受損直接損害了大腦做有用功的能力。在納米尺度，我們提供了計算證據，表明疲勞期間由于分子孤子的熱穩定性降低，蛋白質內的能量傳輸和利用受損。在細胞水平，供應給神經元離子泵的能量不足，改變了Na+和K+離子的能斯特反轉電位，增加了神經元興奮性，并隨著疲勞加劇導致大腦皮層細胞外谷氨酸逐漸積累。大腦皮層受損的信息處理是隨著單個神經元內的代謝和離子濃度偏離休息狀態而逐漸顯現的。在智力挑戰性工作期間，通過短暫但頻繁的休息期來預防精神疲勞在理論上是合理的。
