《Clinical Breast Cancer》：Multidimensional Regulatory Mechanisms of Extracellular Matrix Stiffness in Breast Cancer and Its Prospects for Clinical Translation
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乳腺癌轉移的生態位重塑機制：ECM硬度動態調控代謝重編程、免疫微環境及外泌體通訊的時空異質性
林美曉|姜葉梅|陳耀峰|楊華|孫陽
中國廣東省佛山市佛山大學醫學院基礎醫學系，528000
摘要
乳腺癌（BC）的轉移是治療失敗和死亡的主要原因之一。大多數綜述強調了經典的信號通路，如上皮-間質轉化（EMT）、粘附信號傳導以及YAP/TAZ，而細胞外基質（ECM）硬度與其他過程之間的相互作用尚未得到系統性的綜合研究。本文重點介紹了ECM硬度的時空動態和空間異質性，并探討了其在代謝重編程、免疫調節、表觀遺傳重塑、外泌體介導的通訊以及器官特異性轉移前微環境形成中的作用。ECM硬度的增加會促進糖酵解和脂質代謝，這可能與TNBC和HER2+亞型的代謝特征相匹配，從而加劇藥物耐藥性和轉移進程。硬化的ECM可引發缺氧，并形成物理屏障，限制CD8+ T細胞的浸潤并改變巨噬細胞的極化方向；同時，它還可能通過YAP/TAZ和TGF-β信號通路激活免疫檢查點相關機制，促進腫瘤的免疫逃逸。不同轉移器官的基線組織硬度存在差異，動態的ECM重塑可能為腫瘤轉移創造機會，這涉及到從柔軟狀態到硬化狀態的轉變以及細胞的相應重編程。此外，ECM硬度還可以通過miRNAs、lncRNAs、DNA甲基化和組蛋白修飾重新調控遷移相關網絡，并調節外泌體的分泌及其內容物，以支持ECM的重塑以及后續的乳腺癌細胞定植和轉移。因此，我們提出了結合靶向膠原交聯、機械和生化信號通路的綜合策略，并討論了包括ECM異質性、可控藥物遞送和補償性信號網絡在內的轉化醫學挑戰。未來將機械生物學與多組學和新興成像技術相結合的研究，有望實現機械表型分析并實現個性化干預，以抑制乳腺癌的轉移。
引言
乳腺癌（BC）是一種起源于乳腺組織的惡性腫瘤，主要發生在女性身上。轉移是治療失敗和乳腺癌相關死亡的主要原因。根據《2022年全球癌癥統計》的數據，全球每年約有230萬新發乳腺癌病例和約67萬人因此死亡。它已成為全球第二大常見癌癥和第四大癌癥死亡原因[1]。盡管在早期乳腺癌的治療方面取得了顯著進展，但晚期轉移患者的 median survival 通常仍低于24個月，這表明其臨床預后較差[2]。因此，確定乳腺癌轉移的決定因素具有重要的臨床意義。
除了腫瘤本身的基因改變外，乳腺腫瘤微環境在癌癥進展中也起著關鍵作用。細胞外基質（ECM）作為這一微環境的核心物理和生化組成部分，不僅為乳腺癌細胞的遷移提供了結構屏障，還通過硬度等機械特性主動調節細胞行為[3]。ECM是一個由大分子（包括膠原蛋白和纖維連接蛋白）組成的動態網絡。異常的ECM重塑可導致基質硬化、纖維化及免疫抑制，從而促進腫瘤侵襲[4]。
近年來，越來越多的證據表明ECM硬度在乳腺癌轉移中具有調節作用。ECM硬度作為機械轉導的關鍵介質，可以通過整合素-FAK和YAP/TAZ等信號通路增強細胞遷移能力并加強基質硬化[5]。此外，ECM硬度可在多個層面上影響疾病進展，包括代謝重編程[6]、免疫微環境的重塑[7]、非編碼RNA（ncRNAs）的調控[5]、外泌體介導的細胞間通訊[8]以及器官特異性轉移前微環境的建立[9]。這些發現共同支持了ECM硬度作為一個動態平臺的觀點，它整合了物理、化學和生物學信號，其功能遠超傳統上將ECM視為被動結構支架的看法。
然而，大多數現有綜述主要關注Hippo-YAP/TAZ等經典的機械生物學通路。本文則從多個角度探討了ECM硬度的功能擴展，包括其時空動態和空間異質性、代謝重編程、免疫調節、ncRNAs和表觀遺傳調控、器官特異性轉移以及外泌體生物學。我們還討論了ECM硬度在臨床預測和治療干預中的潛在價值。這一框架旨在為理解乳腺癌轉移的復雜機制提供新的理論見解，并為未來針對機械腫瘤微環境的靶向治療策略提供依據。
ECM硬度的時空動態和空間異質性
在乳腺癌組織中，ECM表現出明顯的空間和時間異質性。臨床病理學研究表明，乳腺癌活檢標本中的ECM硬度存在空間梯度：腫瘤核心區域的ECM硬度較低，膠原交聯較少，具有更好的可塑性；而侵襲邊緣區域的ECM硬度較高，膠原纖維密集且排列緊密[6]。這種硬度梯度可以直接指導癌細胞的遷移路徑。
ECM硬度與代謝重編程的相互作用
ECM硬度的時空異質性不僅改變了細胞的遷移軌跡和粘附動態，還通過機械轉導進一步重新編程腫瘤細胞的能量和生物合成代謝。多項研究表明，硬化的ECM可以通過激活特定的機械轉導通路來驅動腫瘤細胞的代謝重編程，從而促進侵襲性表型的形成。重要的是，ECM硬度與代謝的關系可能因具體環境而異
免疫抑制效應
除了驅動腫瘤細胞的代謝重編程外，ECM硬度還顯著影響乳腺癌的免疫微環境。一方面，膠原蛋白的沉積和基質交聯會抑制血管腔的形成，增加間質壓力，從而導致缺氧和免疫抑制[31]；另一方面，增強的ECM硬度會形成物理屏障，限制免疫細胞的浸潤[32]。因此，ECM硬度的高低會對免疫系統產生重要影響。結論
ECM硬度是乳腺癌轉移的關鍵驅動因素。本文強調了ECM硬度的時空動態和空間異質性，以及其在代謝重編程、免疫調節、器官特異性轉移、ncRNAs和表觀遺傳調控以及外泌體介導的通訊中的多維作用。針對與ECM硬度相關的通路已成為新的治療方向。未來的研究應重點關注這些過程背后的動態網絡，以實現更有效的治療策略。
數據和材料的可用性
本文的研究未生成任何數據或代碼（屬于文獻綜述）。倫理審批和參與同意
不適用。披露
作者聲明沒有利益沖突。CRediT作者貢獻聲明
林美曉：撰寫 - 審稿與編輯、撰寫 - 原稿撰寫、數據可視化。
姜葉梅：撰寫 - 審稿與編輯、撰寫 - 原稿撰寫、數據可視化。
陳耀峰：撰寫 - 審稿與編輯、撰寫 - 原稿撰寫、數據可視化。
楊華：撰寫 - 審稿與編輯、監督工作。
孫陽：撰寫 - 審稿與編輯、概念構思、監督工作。
CRediT作者貢獻聲明
林美曉：撰寫 – 審稿與編輯、撰寫 – 原稿撰寫、數據可視化。姜葉梅：撰寫 – 審稿與編輯、撰寫 – 原稿撰寫、數據可視化。陳耀峰：撰寫 – 審稿與編輯、撰寫 – 原稿撰寫、數據可視化。楊華：撰寫 – 審稿與編輯、撰寫 – 原稿撰寫、數據可視化。孫陽：撰寫 – 審稿與編輯、撰寫 – 原稿撰寫、數據可視化、監督工作。
