肝細胞癌（HCC）仍然是全球最致命的惡性腫瘤之一，是癌癥相關死亡的第二大原因。每年約有745,000名患者死于HCC，其中超過一半的新病例和死亡發生在中國（Zeng等人，2018年）。該疾病通常發生在慢性肝損傷、病毒性肝炎、酒精相關疾病或代謝功能障礙相關的脂肪性肝炎背景下（Fassio等人，2022年；Wang等人，2023a年）。HCC的一個特征是其具有極強的免疫抑制性腫瘤微環境（TME），這使得腫瘤細胞能夠逃避先天性和適應性免疫監視。這種免疫耐受不僅推動了腫瘤的發生和發展，還嚴重限制了傳統和新興療法的效果（Seyhan等人，2025年；Peng等人，2025年）。盡管索拉非尼和侖伐替尼等分子靶向藥物以及最近的免疫檢查點抑制劑提高了晚期患者的生存率，但客觀反應率仍然較低，長期結果令人失望（Chiang等人，2023年）。因此，迫切需要深入理解HCC中免疫逃逸的分子和細胞機制，以指導下一代治療策略。

外泌體是一種小型（30–200納米）的雙膜囊泡，幾乎所有細胞類型都會分泌，它們在生理和病理過程中都充當了強大的細胞間通訊工具（Vu?emilovi?，2024年）。這些納米囊泡攜帶復雜的貨物，包括蛋白質、脂質、mRNAs和非編碼RNA（ncRNAs），可以水平轉移到受體細胞中，從而在相當遠的距離上重新編程它們的行為（Wang等人，2025a年）。在癌癥背景下，腫瘤來源的外泌體越來越多地被認為是腫瘤進展、轉移、藥物耐藥性和免疫抑制的關鍵調節因子（Javdani-Mallak等人，2025年）。在HCC中，外泌體已被證實能促進血管生成、上皮-間充質轉化和索拉非尼耐藥性。值得注意的是，多項研究表明，阻斷外泌體中的PD-L1可以恢復CD8? T細胞的細胞毒性并抑制腫瘤生長（Lin等人，2024年），而外泌體包裝的環狀RNA（如circ_0032704）可以增強化療耐藥性，并作為潛在的診斷生物標志物。這些發現表明外泌體不僅是腫瘤生物學的反映者，還積極塑造了惡劣的TME（Dou等人，2024年）。PD-1/PD-L1軸是腫瘤用來逃避消除的最重要的免疫檢查點途徑之一。PD-1表達在活化的T細胞、NK細胞和其他免疫效應細胞上，與其主要配體PD-L1（以及在較小程度上的PD-L2）結合，傳遞抑制信號，減弱增殖、細胞因子產生和細胞毒性活性（Xu等人，2025a年）。雖然PD-L1傳統上是在腫瘤細胞表面研究的，但現在清楚的是，相當一部分PD-L1以生物活性形式存在于外泌體表面（Zhou等人，2020年）。外泌體中的PD-L1保持正確的拓撲方向，能夠在遠離原發腫瘤的部位與免疫細胞上的PD-1結合，誘導全身性的T細胞耗竭。這種“誘餌”機制不僅保護癌細胞免受局部免疫攻擊，還與治療性抗PD-L1抗體競爭，從而導致對免疫檢查點阻斷的初次和獲得性耐藥性（Hussain等人，2022年）。

盡管有許多綜述涵蓋了HCC中的PD-1/PD-L1阻斷或外泌體在癌癥中的更廣泛作用，但仍然存在一個關鍵空白：尚未有專門的綜述整合外泌體如何在HCC中具體協調PD-1/PD-L1信號傳導，以促進免疫逃逸和ICI耐藥性（Tian等人，2022年）。鑒于近期大量高影響力的研究（2023–2025年）揭示了新的機制，如外泌體中的PD-L1作為循環誘餌、ncRNA驅動的髓系細胞重編程以及基質囊泡維持檢查點表達，這一需求非常迫切。這篇及時的綜述填補了這一空白，將外泌體確立為HCC中PD-1/PD-L1軸的全身調節因子，指導使用外泌體PD-L1、CCT3、lnc/miRNA特征以及與ICIs結合的策略，以實現持久的反應——為研究人員、臨床科學家和藥物開發者推進精準HCC免疫治療提供了幫助。

本綜述全面探討了外泌體與HCC中PD-1/PD-L1軸之間的復雜相互作用。我們討論了腫瘤細胞、基質細胞和免疫細胞來源的外泌體如何運輸PD-L1和其他免疫抑制性物質以建立和放大免疫耐受，維持這種相互作用的各種分子機制（包括非編碼RNA、代謝重編程和基質重塑），以及對預后和免疫治療抵抗性的臨床影響。最后，我們介紹了創新的治療策略，從外泌體重編程和工程化細胞外囊泡到基于代謝和納米調節劑的干預措施，這些策略針對這一軸以重新激活抗腫瘤免疫。通過闡明這些外泌體介導的途徑，我們旨在為開發更有效、基于生物標志物的HCC免疫療法提供框架。

在準備這項工作時，作者使用了OpenAI的ChatGPT來提高論文的可讀性。使用該工具/服務后，作者根據需要審查和編輯了內容，并對出版物的內容負全責。

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