《European Journal of Pharmacology》：NMDA receptor antagonism requires serotonin and noradrenaline to induce antidepressant-like effects in a treatment-resistant depression rat model.
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MK-801通過調節單胺能系統發揮性別差異顯著的抗抑郁作用，其與5-HT和NE抑制劑存在協同效應，神經毒素實驗證實雙系統功能對療效的必要性。
Jessica M. Chan-Monroy | Erika Estrada-Camarena | Carolina López-Rubalcava
藥學生物學系。墨西哥國立自治大學（IPN）研究與高級研究中心。Calzada de los Tenorios 235號，Col. Granjas Coapa 14330，墨西哥城，墨西哥
摘要
像MK-801這樣的非競爭性NMDA受體拮抗劑在動物模型中顯示出快速的抗抑郁效果。然而，關于它們增強難治性抑郁癥中傳統抗抑郁藥效果的研究，以及單胺能系統的參與程度仍然有限。本研究調查了MK-801在雄性和雌性大鼠中的抗抑郁作用，重點關注5-羥色胺能和去甲腎上腺素能機制，以及低劑量MK-801是否能夠增強傳統抗抑郁藥的效果。因此，將Wistar Kyoto大鼠分為獨立組，分別給予MK-801單獨使用或與去甲丙咪嗪或舍曲林聯合使用，然后在開放場地測試和強迫游泳測試（FST）中對其進行評估。最后，使用特定的神經毒素（pCPA和DSP4）分析了5-羥色胺能和去甲腎上腺素能在MK-801作用機制中的參與情況。MK-801在雄性和雌性大鼠中都表現出抗抑郁效果，但在雄性中的效果更為明顯。當與舍曲林或去甲丙咪嗪聯合使用時，MK-801產生了協同效應。5-羥色胺耗竭并未消除MK-801的抗抑郁效果，但使行為反應從游泳轉變為攀爬。相反，去甲腎上腺素耗竭部分減弱了MK-801的效果，導致兩種主動行為完全消失。5-羥色胺和去甲腎上腺素的聯合耗竭消除了MK-801的效果，表明這兩種神經遞質的存在對其抗抑郁作用是必要的。總之，MK-801可能增強難治性模型中傳統抗抑郁藥的效果。此外，NMDA受體拮抗作用依賴于5-羥色胺能和去甲腎上腺素能系統的完整性才能發揮抗抑郁效果。
引言
過去十年中，抑郁癥的發病率增加了20%，由于COVID-19的影響，這一數字進一步上升了27%（世界衛生組織，2022年；Kupcova等人，2023年）。女性患抑郁癥的比例大約是男性的兩倍（Lie等人，2025年），部分原因是激素變化（Fernández-Guasti，2017年）。21.7%到44%的患者患有難治性抑郁癥（TRD），這種情況在女性中更為常見（Li，2023年；Rost等人，2024年）。
類似地，動物模型研究表明，雌性大鼠在強迫游泳測試（FST）中的抑郁樣行為比雄性大鼠更明顯（Kokras等人，2011年；Allen等人，2012年）。確實，發情周期階段會影響雌性大鼠的行為，在發情前期，由于孕酮和雌二醇水平較高，被動行為較少，而在發情后期則相反（Consoli等人，2005年；Estrada-Camarena等人，2011年；Wei等人，2020年）。
最近的研究強調了谷氨酸能系統在抑郁癥中的作用（Mlyniec，2015年），發現抑郁癥患者的腦脊液和血漿中谷氨酸水平升高（Altamura等人，1995年；Mauri，1998年），并且這與癥狀嚴重程度相關（Mitani等人，2006年）。臨床研究表明，NMDA受體拮抗劑即使在難治性病例中也能產生快速的抗抑郁效果（Berman等人，2000年；Zarate等人，2006年；Nogo等人，2022年），這可能是通過增強單胺能神經傳遞，特別是5-羥色胺來實現的，從而提出了新的治療策略（Pham等人，2019年；Ago等人，2023年）。
動物研究表明，NMDA拮抗作用可以調節單胺能神經傳遞，尤其是5-羥色胺（5-HT）（Pham等人，2019年）。NMDA對GABA能中間神經元的阻斷可能會解除興奮性谷氨酸能神經元的抑制，增加5-羥色胺和兒茶酚胺的釋放（Pham等人，2019年；Ago等人，2023年）。實際上，NMDA拮抗作用減少了細胞外GABA的水平，并增加了前額葉皮層、伏隔核和紋狀體中的谷氨酸、5-羥色胺和去甲腎上腺素（NA）的流出（Ago等人，2023年）。
Pham等人（2017年）發現氯胺酮可以減少BALB/c小鼠的抑郁樣行為，并增加mPFC和DRN中的5-羥色胺和GABA水平，表明5-羥色胺功能得到增強。同樣，MK-801與西酞普蘭、伊米普蘭或米安塞林聯合使用時，在Wistar大鼠中也表現出抗抑郁效果（Maj等人，1991年；1992年）。然而，由于可能存在混雜因素（如活動增加）以及關于NMDA拮抗劑增強傳統抗抑郁藥效果的持續爭議，這些發現應謹慎對待。
Wistar-Kyoto（WKY）大鼠是內源性抑郁和焦慮的模型，表現出快感缺乏、無助感和運動活動減少等癥狀（Paré & Tejani-Butt，1996年；López-Rubalcava & Lucki，2000年；Nam等人，2014年）。雄性和雌性WKY大鼠都表現出焦慮和抑郁樣行為，尤其是雌性在蔗糖偏好測試中的癥狀更為嚴重（Millard等人，2019年；Burke等人，2016年）。WKY大鼠對5-羥色胺類抗抑郁藥反應較差，但對去甲腎上腺素類藥物反應較好，這反映了難治性抑郁癥的特點（Kin等人，2019年；Kolasa和Faron-Górecka，2023年）。
神經生物學研究表明，單胺能（Buzos-Cidón等人，2014年；Daniels等人，2023年）、谷氨酸能和GABA能系統存在異常（Lei & Tejani-Butt，2010年；Bruzos-Cidón等人，2014年），這些都與抑郁癥有關（Jaso等人，2017年；Pham等人，2019年）。有趣的是，氯胺酮可以恢復正常WKY大鼠的去甲腎上腺素能放電（Daniels等人，2023年）。大多數針對像BALB/c小鼠這樣的應激敏感品系的研究都集中在5-羥色胺上，而去甲腎上腺素的作用仍不清楚。研究像MK-801這樣的NMDA拮抗劑在WKY大鼠中的效果，無論是單獨使用還是與傳統抗抑郁藥聯合使用，都有助于闡明單胺能系統的貢獻。
本研究的目的是確定MK-801的抗抑郁效果在雌性和雄性Wistar-Kyoto大鼠之間是否存在差異。此外，我們還想探討MK-801是否能夠增強傳統抗抑郁藥的效果，特別是舍曲林（一種5-羥色胺再攝取抑制劑）和去甲丙咪嗪（一種去甲腎上腺素類抗抑郁藥）。最后，為了驗證谷氨酸能阻斷是否有助于單胺能神經傳遞，我們評估了通過選擇性神經毒素（PCPA和DSP4）誘導的5-羥色胺或去甲腎上腺素耗竭是否會影響MK-801的行為效果。
實驗部分
動物
本研究中使用了12周大的雌性和雄性Wistar Kyoto（WKY）大鼠。所有動物都在CINVESTAV的動物設施中飼養，每組7到8只大鼠，飼養在聚碳酸酯籠子（53 × 43 × 19厘米）中，處于12/12光照/黑暗周期下，平均溫度為22°C（±2°C），并自由提供食物和水。在開始實驗方案之前，讓動物適應了一周的時間。實驗結束后，對動物進行了安樂死。
實驗1：激素狀態對MK-801抗抑郁效果的影響
圖3展示了三種不同劑量的MK-801在雄性和雌性WKY大鼠中的抗抑郁效果。如A面板所示，5 μg/kg劑量與對照組相比顯著減少了不動時間（p < 0.001），與2.5 μg/kg（p = 0.012）和1.25 μg/kg（p = 0.001）相比也是如此。在雌性大鼠中，5 μg/kg劑量在兩種激素條件下也減少了不動時間：高激素水平和低激素水平組與對照組相比（分別為p=0.05和p = 0.005）。盡管性別之間沒有顯著差異
討論
NMDA受體拮抗劑MK-801在5 μg/kg的劑量下在雄性和雌性大鼠中都產生了抗抑郁效果。這與Arjmand等人（2023年）的研究結果一致，他們發現氯胺酮的效果與性別和發情周期無關。然而，MK-801在激素水平較高的雄性中的效果更強，接近顯著水平（p=0.06）。有趣的是，處于發情后期的雌性表現出與雄性相似的反應，這表明在發情后期，雌二醇和孕酮的水平升高
作者貢獻聲明
Erika Estrada-Camarena：撰寫 – 審稿與編輯、方法論、研究、數據分析、概念化。Jessica Chan-Monroy：撰寫 – 初稿撰寫、方法論、研究、數據分析。Carolina López-Rubalcava：撰寫 – 審稿與編輯、監督、資源管理、項目協調、資金獲取、數據分析、概念化
未引用參考文獻
Contreras等人，1998年；Detke和Lucki，1996年；Fernández-Guasti等人，2017年；Li等人，2025年；Maj和Skuza，1991年；Mauri等人，1998年；Nowak等人，1995年；Michelle等人，1999年；Pham和Gardier，2019年；Pruus和Harro，2010年。利益沖突
作者聲明本研究未涉及任何可能產生利益沖突的商業或財務關系。
關于寫作過程中生成式AI和AI輔助技術的聲明
在準備這項工作時，作者使用了Grammarly工具來提升語言表達和可讀性。使用該工具后，作者根據需要審查和編輯了內容，并對出版物的內容負全責。
資助
本研究得到了墨西哥科學、人文、技術及創新部（SECIHTI）的資助，項目編號為CB-2010/155255。CL-R.JMC-M獲得了SECIHTI提供的獎學金，編號為615627。
利益沖突聲明
? 作者聲明他們沒有已知的財務利益沖突或個人關系可能影響本文所述的工作。
致謝
作者感謝María Isabel Beltrán Villalobos在動物護理和技術支持方面的幫助。
