《Atomic Data and Nuclear Data Tables》：Single ionization of the Mo+ ion for the ground and metastable configurations
編輯推薦：
這篇綜述系統(tǒng)性地探討了細胞焦亡（pyroptosis）、鐵死亡（ferroptosis）和NETosis在重塑腫瘤微環(huán)境（TME）和調(diào)控抗腫瘤免疫中的關(guān)鍵作用。文章深入剖析了這些細胞死亡方式如何通過影響免疫細胞（如T細胞、髓源性抑制細胞MDSCs、腫瘤相關(guān)巨噬細胞TAMs）的功能，以及調(diào)控關(guān)鍵信號通路（如Gasdermin蛋白家族、GPX4、鐵代謝、PAD4），進而塑造免疫抑制或免疫激活的TME，最終影響癌癥進展和免疫治療（如免疫檢查點阻斷ICB）療效。本綜述為開發(fā)靶向特定細胞死亡方式的新型抗癌策略提供了重要的理論依據(jù)和轉(zhuǎn)化視角。
亮點
- •
本綜述探討了細胞焦亡、鐵死亡和中性粒細胞胞外誘捕網(wǎng)（NET）形成（NETosis）在腫瘤微環(huán)境（TME）中的相互作用。
- •
這些過程顯著影響免疫細胞功能，進而調(diào)節(jié)抗腫瘤免疫。
- •
靶向這些細胞死亡途徑與免疫治療相結(jié)合，展現(xiàn)出治療潛力。
1. 引言
癌癥仍然是全球主要的公共衛(wèi)生挑戰(zhàn)。近年來，靶向腫瘤微環(huán)境的治療策略，特別是免疫治療，如免疫檢查點阻斷（ICB），徹底改變了癌癥治療格局。然而，耐藥性和反應(yīng)率低仍是重大障礙。腫瘤微環(huán)境是一個復(fù)雜的生態(tài)系統(tǒng)，由腫瘤細胞、免疫細胞、成纖維細胞、血管和細胞外基質(zhì)組成。在這個生態(tài)系統(tǒng)中，各種形式的調(diào)節(jié)性細胞死亡在塑造免疫景觀和影響治療反應(yīng)方面發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。其中，細胞焦亡、鐵死亡和NETosis已成為癌癥生物學(xué)和免疫學(xué)中的關(guān)鍵參與者。
細胞焦亡是一種由炎性小體激活Gasdermin蛋白家族介導(dǎo)的程序性細胞死亡，其特征是細胞膜上形成孔隙，導(dǎo)致細胞腫脹、破裂并釋放促炎細胞因子。鐵死亡是一種鐵依賴性的、由脂質(zhì)過氧化積累驅(qū)動的調(diào)節(jié)性細胞死亡形式。NETosis是中性粒細胞在特定刺激下釋放染色質(zhì)網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)（中性粒細胞胞外誘捕網(wǎng)，NETs）的獨特死亡過程。這三種過程不僅直接影響腫瘤細胞的命運，還深刻影響腫瘤微環(huán)境中的免疫細胞，如T細胞、髓源性抑制細胞（MDSCs）、腫瘤相關(guān)巨噬細胞（TAMs）和樹突狀細胞（DCs），從而營造出免疫抑制或免疫激活的環(huán)境。
這篇綜述旨在闡明細胞焦亡、鐵死亡和NETosis在腫瘤微環(huán)境中錯綜復(fù)雜的相互作用網(wǎng)絡(luò)。我們將探討它們?nèi)绾螁为毤肮餐{(diào)節(jié)抗腫瘤免疫，重點關(guān)注它們對關(guān)鍵免疫細胞群功能和表型的影響。此外，我們將討論這些途徑與當(dāng)前免疫療法（尤其是ICB）的串?dāng)_，并強調(diào)靶向這些細胞死亡途徑以增強癌癥治療效果的潛在治療策略。通過整合最新研究進展，本綜述旨在提供一個全面的視角，理解靶向腫瘤微環(huán)境中細胞焦亡、鐵死亡和NETosis如何為克服免疫治療耐藥性和改善患者預(yù)后提供新的機會。
2. 腫瘤微環(huán)境：免疫細胞的戰(zhàn)場
腫瘤微環(huán)境是腫瘤細胞與周圍宿主組織相互作用的動態(tài)界面。它是一個免疫細胞浸潤、細胞因子、趨化因子和代謝物高度復(fù)雜的混合體。腫瘤微環(huán)境的組成和功能狀態(tài)是決定腫瘤進展、轉(zhuǎn)移和治療反應(yīng)的關(guān)鍵因素。在免疫學(xué)上，腫瘤微環(huán)境通常被概念化為“冷”腫瘤（免疫細胞浸潤少，免疫抑制性強）和“熱”腫瘤（免疫細胞浸潤豐富，特別是細胞毒性T細胞）之間的連續(xù)譜。將“冷”腫瘤轉(zhuǎn)化為“熱”腫瘤是提高免疫治療療效的主要目標。
腫瘤微環(huán)境中的主要免疫細胞包括：
- •
細胞毒性T淋巴細胞：抗腫瘤免疫的主要效應(yīng)細胞，能夠識別并殺傷腫瘤細胞。
- •
調(diào)節(jié)性T細胞：抑制效應(yīng)T細胞功能，維持免疫耐受，并促進免疫抑制。
- •
髓源性抑制細胞：一組異質(zhì)性的髓系細胞，具有強大的免疫抑制活性，通過消耗精氨酸、產(chǎn)生活性氧和抑制T細胞功能等方式促進腫瘤生長。
- •
腫瘤相關(guān)巨噬細胞：通常極化為促腫瘤的M2樣表型，促進血管生成、組織重塑和免疫抑制；也可極化為抗腫瘤的M1樣表型。
- •
樹突狀細胞：專業(yè)的抗原呈遞細胞，對于啟動和激活腫瘤特異性T細胞反應(yīng)至關(guān)重要。
- •
自然殺傷細胞：能夠不依賴主要組織相容性復(fù)合體識別并殺傷腫瘤細胞。
- •
中性粒細胞：可以具有抗腫瘤或促腫瘤作用；NETosis是其在腫瘤微環(huán)境中的一個突出功能。
腫瘤細胞和基質(zhì)細胞通過分泌各種因子（如VEGF、TGF-β、IL-10、PGE2）積極塑造這個免疫環(huán)境，通常傾向于建立一個免疫抑制的腫瘤微環(huán)境，以逃避免疫監(jiān)視。細胞焦亡、鐵死亡和NETosis通過釋放或消耗特定的信號分子，直接參與對這一免疫景觀的調(diào)節(jié)。
3. 細胞焦亡、鐵死亡和NETosis：機制概述
3.1. 細胞焦亡
細胞焦亡的執(zhí)行依賴于Gasdermin蛋白家族成員（如GSDMD、GSDME）的切割和激活。當(dāng)細胞感知到危險信號（如病原相關(guān)分子模式PAMPs或損傷相關(guān)分子模式DAMPs）時，會組裝炎性小體復(fù)合物（如NLRP3炎性小體）。炎性小體激活caspase-1（經(jīng)典途徑）或caspase-4/5/11（非經(jīng)典途徑），進而切割GSDMD，釋放其N端結(jié)構(gòu)域。GSDMD-N端結(jié)構(gòu)域在細胞膜上寡聚化成孔，導(dǎo)致離子失衡、細胞腫脹、膜破裂，并釋放白細胞介素-1β和白細胞介素-18等促炎因子。有趣的是，化療藥物等可以激活caspase-3切割GSDME，從而誘導(dǎo)腫瘤細胞發(fā)生焦亡。
3.2. 鐵死亡
鐵死亡由鐵催化的脂質(zhì)過氧化驅(qū)動，當(dāng)細胞的抗氧化防御系統(tǒng)（特別是谷胱甘肽過氧化物酶4，GPX4）失效時發(fā)生。關(guān)鍵特征包括：谷胱甘肽耗竭、GPX4活性抑制、鐵積累（通過增加鐵攝取或減少鐵輸出）以及多不飽和脂肪酸磷脂的過氧化。Erastin、RSL3和柳氮磺吡啶是常見的鐵死亡誘導(dǎo)劑。鐵死亡在形態(tài)上表現(xiàn)為線粒體皺縮、膜密度增加和嵴減少。
3.3. NETosis
NETosis是中性粒細胞特有的一種細胞死亡形式。在微生物產(chǎn)物、細胞因子或腫瘤細胞刺激下，中性粒細胞激活煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶復(fù)合物，產(chǎn)生活性氧，導(dǎo)致顆粒酶（如中性粒細胞彈性蛋白酶、髓過氧化物酶）釋放到細胞質(zhì)中。這些酶進入細胞核，促進染色質(zhì)解聚。隨后，肽基精氨酸脫亞胺酶4（PAD4）催化組蛋白瓜氨酸化，進一步促進染色質(zhì)去濃縮。最終，核膜和顆粒膜破裂，解聚的染色質(zhì)與顆粒蛋白混合，形成網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)并被擠出細胞，構(gòu)成NETs。
4. 細胞死亡與免疫細胞的復(fù)雜舞蹈
4.1. 對T細胞的影響
- •
細胞焦亡：腫瘤細胞的焦亡可以釋放腫瘤相關(guān)抗原和DAMPs，促進樹突狀細胞成熟和抗原呈遞，從而激活腫瘤特異性T細胞反應(yīng)，將“冷”腫瘤轉(zhuǎn)化為“熱”腫瘤。然而，過度或不受控的焦亡可能導(dǎo)致嚴重的組織損傷和免疫抑制性細胞因子的釋放。
- •
鐵死亡：活化的T細胞，尤其是CD8+T細胞，本身對鐵死亡敏感。腫瘤微環(huán)境中的代謝壓力（如胱氨酸剝奪）和脂質(zhì)過氧化可誘發(fā)T細胞鐵死亡，削弱抗腫瘤免疫。因此，保護T細胞免于鐵死亡是增強免疫治療的新策略。相反，誘導(dǎo)腫瘤細胞鐵死亡可釋放免疫原性信號，可能增強T細胞反應(yīng)。
- •
NETosis：NETs可以直接物理捕獲并抑制T細胞的細胞毒功能。NETs中的組蛋白和顆粒蛋白對T細胞有毒性，并能阻礙T細胞向腫瘤部位的浸潤。此外，NETosis相關(guān)的蛋白（如高遷移率族蛋白1）可促進MDSCs的募集和活化，間接抑制T細胞。
4.2. 對髓源性抑制細胞和腫瘤相關(guān)巨噬細胞的影響
- •
MDSCs：NETs是MDSCs強大的招募劑和激活劑。NETs中的成分（如高遷移率族蛋白1、DNA）通過與MDSCs上的受體結(jié)合，促進其擴增和免疫抑制功能（如精氨酸酶1、誘導(dǎo)型一氧化氮合酶的表達），進一步抑制T細胞。鐵死亡和焦亡的某些產(chǎn)物也可能影響MDSCs的代謝和功能。
- •
TAMs：細胞焦亡釋放的白細胞介素-1β和白細胞介素-18可促進巨噬細胞向促炎的M1樣表型極化。相反，腫瘤細胞鐵死亡釋放的氧化磷脂等信號可能誘導(dǎo)巨噬細胞向修復(fù)性的M2樣表型極化，這與免疫抑制和腫瘤進展相關(guān)。NETs也能影響巨噬細胞的極化。
4.3. 對其他免疫細胞的影響
NETs可以損害自然殺傷細胞的功能，并阻礙樹突狀細胞的抗原呈遞能力。細胞焦亡和鐵死亡產(chǎn)生的介質(zhì)也能調(diào)節(jié)這些細胞的功能。
5. 與免疫檢查點阻斷的串?dāng)_：機遇與挑戰(zhàn)
免疫檢查點阻斷療法通過阻斷T細胞上的抑制性受體（如PD-1、CTLA-4）與其配體的相互作用，重新激活抗腫瘤免疫。然而，許多患者無反應(yīng)。
- •
細胞焦亡：誘導(dǎo)腫瘤細胞焦亡可增強腫瘤的免疫原性，與ICB產(chǎn)生協(xié)同作用。例如，GSDME介導(dǎo)的焦亡可提高腫瘤對PD-1阻斷的敏感性。
- •
鐵死亡：鐵死亡與ICB反應(yīng)相關(guān)。對ICB有反應(yīng)的腫瘤顯示出鐵死亡特征基因的上調(diào)。用鐵死亡誘導(dǎo)劑聯(lián)合ICB治療，在臨床前模型中顯示出增強的療效。保護T細胞免于鐵死亡也能改善ICB療效。
- •
NETosis：NETosis通常與ICB耐藥相關(guān)。NETs在腫瘤微環(huán)境中形成物理和免疫抑制屏障，限制T細胞浸潤和功能。使用DNA酶1降解NETs或抑制PAD4，可增強ICB在模型中的療效。
因此，將靶向細胞焦亡、鐵死亡或NETosis的制劑與ICB相結(jié)合，是克服耐藥性和擴大受益患者群體的有前景的策略。
6. 靶向治療策略
針對這三種途徑的治療策略正在積極探索中：
- •
誘導(dǎo)細胞焦亡：開發(fā)能夠激活caspase-3/GSDME通路或直接激活Gasdermin蛋白的小分子；工程化改造溶瘤病毒以誘導(dǎo)焦亡。
- •
誘導(dǎo)鐵死亡：使用GPX4抑制劑、鐵載體或系統(tǒng)Xc-抑制劑；調(diào)節(jié)鐵代謝；與導(dǎo)致氧化應(yīng)激的療法聯(lián)合。
- •
抑制NETosis：使用PAD4抑制劑、DNA酶1降解NETs、或中和NET成分的抗體。
關(guān)鍵挑戰(zhàn)在于實現(xiàn)腫瘤特異性靶向，避免全身性毒性，并理解不同腫瘤類型和微環(huán)境中這些途徑的上下文依賴性作用。
7. 結(jié)論
細胞焦亡、鐵死亡和NETosis是腫瘤微環(huán)境中相互關(guān)聯(lián)的調(diào)節(jié)性細胞死亡網(wǎng)絡(luò)的關(guān)鍵節(jié)點。它們不僅僅是腫瘤細胞的死亡方式，更是強大的免疫調(diào)節(jié)器，通過與T細胞、MDSCs、TAMs等關(guān)鍵免疫細胞的復(fù)雜相互作用，深刻塑造抗腫瘤免疫反應(yīng)。理解這些相互作用為改善癌癥免疫治療提供了新的思路。將誘導(dǎo)免疫原性死亡（焦亡、鐵死亡）或消除免疫抑制屏障（抑制NETosis）的策略與現(xiàn)有的免疫療法（如ICB）相結(jié)合，代表了一種有前途的多管齊下的抗癌方法。未來的研究需要進一步闡明這些途徑在特定癌癥和患者群體中的精確作用，并開發(fā)出高效、特異的靶向療法，以將這一科學(xué)認識轉(zhuǎn)化為臨床效益。
