《Chaos, Solitons & Fractals》：Intrinsic noise reveals the stability of a neuronal network
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本研究提出一種利用中樞節律發生器（CPGs）自然噪聲量化其節奏活動穩定性的方法，結合平穩自助法構建置信區間。通過動態 clamp技術修改貽貝胃部CPG電路中側 pyloric（LP）神經元至 pyloric dilator（PD）神經元的突觸連接，發現移除 strongest突觸后CPG穩定性未受影響，揭示CPGs具有高度參數魯棒性。
馬塞洛·布索蒂·雷耶斯（Marcelo Bussotti Reyes）|拉蒙·韋爾塔（Ramon Huerta）|佩德羅·瓦拉當·卡雷利（Pedro Valad?o Carelli）|雷納爾多·D·平托（Reynaldo D. Pinto）|米哈伊爾·I·拉比諾維奇（Mikhail I. Rabinovich）|艾倫·I·塞爾弗斯頓（Allen I. Selverston）
巴西圣貝納多杜坎波（S?o Bernardo do Campo）的ABC聯邦大學（UFABC）數學、計算與認知中心
摘要
神經網絡中節律活動的穩定性是研究中樞模式發生器（CPGs）的重要方面。與其他生理節律不同，CPGs的活動在穩定性方面尚未得到充分研究，尤其是使用定量方法進行研究。我們提出了一種方法，該方法利用CPGs中存在的自然噪聲來量化節律活動的穩定性。此外，我們使用靜態自舉法（stationary bootstrap method）來定義結果的置信區間。我們將這種方法應用于研究突觸修飾對幽門CPG回路的影響，使用在動態鉗制軟件（dynamic clamp software）中實現的人工突觸。我們發現，即使移除其中一個最強的突觸，CPG的穩定性仍然保持不變。這一分析表明，無論經歷何種參數擾動，CPGs都設計得具有很強的穩定性。
引言
神經網絡節律活動的穩定性是研究中樞模式發生器（CPGs）的核心問題。這些網絡具有產生穩健行為的能力，能夠在各種擾動下維持其活動，例如來自上級中樞的調節[1]、[2]、感官反饋[3]、離子通道狀態隨機波動引入的噪聲[4]，甚至面對強烈的突觸修飾[5]。CPGs中這種非凡的穩健性來源尚未被完全理解，但對理解更復雜的網絡以及機器人技術等應用領域具有重要意義[6]、[7]。
人們已經付出了大量努力來定量分析生理系統，例如心跳和血壓。其中許多分析通過時間序列的動態或統計特性成功區分了健康個體和患病個體[8]、[9]、[10]、[11]。然而，對于理解CPGs的動態特性，所付出的努力相對較少。
在簡單的CPGs中，可以理解單個神經元和突觸在節律穩定性中的作用[12]、[13]。在更復雜的網絡中，由于只能評估一小部分神經元，因此對模式生成機制的探索主要通過模擬進行[14]、[15]、[16]。然而，對模式穩定性的更全面理解仍然停留在定性階段。
與以往的研究不同，我們在這里對CPGs的活動進行了定量分析。我們利用這些網絡活動中存在的內源性噪聲來估計時間序列的穩定性。我們不僅通過觀察幽門神經元的周期性振蕩的小幅抖動來量化系統的穩定性，還從動態系統的角度分析穩定性[17]、[18]。
由于我們處理的是噪聲，因此需要確定結果的概率。這意味著穩定性的結果本身并不完全具有顯著性，而是需要估計置信區間。我們使用靜態自舉法創建了一個統計測試來計算結果的置信區間。該方法還估計了網絡穩定性的顯著性水平。類似的方法曾在失業和通貨膨脹數據中使用VAR模型與靜態自舉法[19]，并在生態系統研究中利用多變量時間序列的方差-協方差矩陣的最大特征值來識別制度轉變[20]。最后，我們研究了突觸修飾對網絡穩健性的影響。我們應用了一種方法來分析修改從側幽門（LP）神經元到幽門擴張（PD）神經元的突觸的影響。研究表明，這種突觸對穩定幽門節律起著重要作用[12]、[13]。這個問題直接關系到理解網絡的各個組成部分如何貢獻于其最終輸出。
盡管我們將該方法應用于幽門CPG的單一案例，但只要系統具有自發的或持續的模式化活動，并且可以從時間序列中測量重要的離散變量，該方法就可以擴展到其他系統。
實驗片段
體外實驗
這里展示的數據已經用于另一項分析，并在其他地方發表[5]。我們提供了方法的簡要描述，足以幫助理解結果。有關實驗的更多細節可以在之前的出版物中找到。
實驗中使用了11只成年加州刺龍蝦。LP神經元和兩個PD神經元（圖1）被插入了尖銳的細胞內微電極（15–25 MΩ），電極內充滿了4 M醋酸鉀和0.1 M KCl或3 M KCl的混合物。
應用于幽門CPG回路
我們使用我們的算法研究了幽門CPG的穩定性。我們通過LP和PD神經元的膜電位時間序列來表征該系統。我們認為整個幽門網絡是一個動態系統，其穩定性可以從這兩個神經元的時間序列中推斷出來。這是合理的，因為PD和LP神經元在幽門CPG中起著重要作用：PD神經元屬于起搏器組，負責主要的節律活動（約1 Hz）。
討論
經過數十年的深入研究，關于CPGs組織原理的文獻非常豐富[24]、[25]、[26]、[27]、[28]、[29]、[30]、[31]。特別是，人們對甲殼類動物幽門CPG的生理特性有很好的了解，包括其內在的神經特性和突觸耦合。然而，由于該系統的復雜性，節律的起源仍未被嚴格理解。此外，對其動態特性的研究也非常有限。
作者貢獻聲明
馬塞洛·布索蒂·雷耶斯（Marcelo Bussotti Reyes）：撰寫 – 審稿與編輯，撰寫 – 原稿，監督，方法論，數據管理，概念化。拉蒙·韋爾塔（Ramon Huerta）：撰寫 – 審稿與編輯，撰寫 – 原稿，概念化。佩德羅·瓦拉當·卡雷利（Pedro Valad?o Carelli）：撰寫 – 審稿與編輯，撰寫 – 原稿，概念化。雷納爾多·D·平托（Reynaldo D. Pinto）：撰寫 – 審稿與編輯，撰寫 – 原稿，概念化。米哈伊爾·I·拉比諾維奇（Mikhail I. Rabinovich）：概念化。艾倫·I·塞爾弗斯頓（Allen I. Selverston）：撰寫
致謝
這項研究得到了美國國立衛生研究院（NIH）下屬的國家神經疾病和中風研究所（NINDS）的資助（R01 NS050945），圣保羅州研究基金會（Fapesp）的資助（2022/16315-0），以及巴西國家科學技術研究所（CNpQ）的資助（408389/2024-9），同時還得到了國家科學技術研究所（INCT）“生產性研究獎學金”計劃（314094/2023-7）的資助。
