炎癥性腸病（IBD）是一種高度常見的結(jié)腸黏膜慢性炎癥，全球發(fā)病率每年增加3.2%，其中兒童患者占病例的20-30% [1]。IBD的慢性和復(fù)發(fā)性對患者的生活質(zhì)量構(gòu)成了嚴(yán)重威脅 [2]，[3]，[4]。長期不受控制的炎癥會導(dǎo)致腸道黏膜屏障的持續(xù)損傷、反復(fù)潰瘍，甚至危及生命的并發(fā)癥，如腸穿孔和敗血癥，凸顯了其臨床危害的嚴(yán)重性 [5]。IBD的核心發(fā)病機制涉及“炎癥-細(xì)菌感染”的惡性循環(huán)。腸道微生物失調(diào)促進(jìn)了病原菌的入侵，觸發(fā)免疫過度激活和過多的促炎細(xì)胞因子釋放，加劇黏膜炎癥。同時，持續(xù)的炎癥反應(yīng)破壞了腸道上皮屏障的完整性，進(jìn)一步促進(jìn)了微生物的移位 [6]，[7]。這一病理過程被炎癥產(chǎn)生的活性氧（ROS）放大，后者直接損害腸道上皮細(xì)胞并削弱黏膜的愈合能力，形成了“感染-炎癥-氧化應(yīng)激”的三角關(guān)系 [8]，[9]。鑒于這種相互關(guān)聯(lián)的病理生理學(xué)，傳統(tǒng)的單一靶向療法（僅針對炎癥或感染）顯示出有限的臨床效果。因此，迫切需要開發(fā)一種多功能治療系統(tǒng)，能夠同時對抗細(xì)菌感染和清除ROS，以打破這一惡性循環(huán)，實現(xiàn)有效的IBD管理。

通過各種創(chuàng)新策略，在IBD管理方面取得了顯著進(jìn)展，包括納米顆粒 [10]、微球 [11]、納米酶 [12] 和固體制劑 [14]，這些都在積極開發(fā)中。目前的IBD治療藥物大多是固體制劑（片劑、膠囊）[15]，[16]。然而，臨床數(shù)據(jù)顯示，50%的嬰兒/兒童患者和16%的成人患者由于吞咽困難而無法使用這些制劑，這直接限制了治療的可及性。盡管液體制劑更容易服用，但它們在胃腸道中容易迅速稀釋，并且無法實現(xiàn)藥物與輔料的時空定位，給生物藥物的口服遞送帶來了障礙 [17]，[18]，[19]。為了解決這些挑戰(zhàn)，原位凝膠化策略提供了獨特優(yōu)勢，它可以在口服后快速在特定的胃腸道環(huán)境中（如胃中的酸性條件）觸發(fā)交聯(lián)反應(yīng) [20]。天然多糖如海藻酸鈉（SA）和果膠（PE）由于通過二價陽離子的物理交聯(lián)和pH敏感性而具有凝膠化能力，在藥物遞送中受到關(guān)注 [21]，[22]。Kushal等人開發(fā)了一種基于SA的口服原位凝膠水凝膠，用于將鹽酸雷尼替丁靶向遞送到腸道。這種水凝膠可以保護(hù)鹽酸雷尼替丁免受酸性降解，表現(xiàn)出優(yōu)異的藥物包封效率，并在腸道環(huán)境中實現(xiàn)控制釋放，凸顯了其作為有效腸道靶向藥物遞送平臺的潛力 [23]。同時，Wu等人使用SA和PE作為基質(zhì)構(gòu)建了海藻酸鈉/果膠基水凝膠珠，用于口服白藜蘆醇的遞送。通過調(diào)節(jié)PE與SA的質(zhì)量比，結(jié)果表明適當(dāng)?shù)腜E摻入顯著增強了水凝膠珠的機械強度和藥物遞送效率，表明果膠能夠增強水凝膠珠的機械性能 [24]。雖然PE/SA交聯(lián)水凝膠系統(tǒng)展示了有希望的藥物遞送能力，但其臨床應(yīng)用受到機械強度不足的限制，無法承受胃壓，導(dǎo)致結(jié)構(gòu)變形或破裂 [25]，[26]。氧化鋅納米顆粒（ZnO NPs）是具有高穩(wěn)定性和生物相容性的多功能無機材料，為水凝膠提供了創(chuàng)新的增強策略 [27]。Tanwar等人開發(fā)了一種創(chuàng)新的明膠基水凝膠納米復(fù)合材料，其中摻入了ZnO NPs，以增強其機械性能 [28]。與不含ZnO NPs的水凝膠相比，ZnO NPs增強型水凝膠顯示出顯著改善的機械強度和優(yōu)化的膨脹能力，這表明納米顆粒摻入是調(diào)節(jié)水凝膠機械性能的有效策略。

細(xì)菌感染是IBD進(jìn)展和復(fù)發(fā)的主要驅(qū)動因素。病原菌通過損害腸道上皮細(xì)胞和激活促炎信號通路直接加劇黏膜炎癥 [29]。因此，抑制腸道細(xì)菌過度生長是一種關(guān)鍵的治療策略。Rhein是一種天然的小分子，在抗IBD細(xì)菌感染方面顯示出顯著的優(yōu)勢。它具有廣譜抗菌活性，可以通過破壞細(xì)菌細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)殺死多種病原菌，且抗菌效果穩(wěn)定且相對耐失活 [30]，[31]。Qi等人開發(fā)了一種基于多糖的納米遞送系統(tǒng)，利用殼聚糖（CS）和巖藻多糖（FU）靶向遞送Rhein，用于IBD的治療。體內(nèi)研究表明，載有Rhein的CS/FU納米顆粒有效抑制了腸道中的病原菌定植，同時顯著緩解了炎癥反應(yīng) [32]。這些結(jié)果表明Rhein是一種有前景的治療劑，可用于聯(lián)合治療IBD中的細(xì)菌感染。在IBD的發(fā)病機制中，細(xì)菌失調(diào)引發(fā)了過量的ROS產(chǎn)生，而由此產(chǎn)生的氧化應(yīng)激進(jìn)一步加劇了黏膜屏障功能障礙。這種自我放大的循環(huán)使得清除ROS成為必要的治療目標(biāo)，有望打破IBD特有的炎癥和組織損傷的反饋循環(huán) [33]，[34]，[35]。菠蘿莖提取的蛋白酶復(fù)合物Bromelain具有顯著的抗氧化能力，可以有效對抗ROS介導(dǎo)的損傷 [36]。它通過氧化還原反應(yīng)體內(nèi)消除過量的ROS，從而減少氧化損傷 [37]，[38]。正如Hale等人所展示的，持續(xù)給予Bromelain在IBD小鼠中顯著抑制了ROS的積累，與未經(jīng)治療的對照組相比，自發(fā)結(jié)腸炎的發(fā)生率和嚴(yán)重程度顯著降低 [39]。這些發(fā)現(xiàn)表明Bromelain可以有效清除ROS，從而改善IBD，成為阻斷IBD治療中氧化損傷的有希望的治療劑。

細(xì)菌感染和氧化應(yīng)激協(xié)同作用加劇了IBD，并增加了嚴(yán)重并發(fā)癥的風(fēng)險，從而嚴(yán)重?fù)p害了腸道功能和患者健康。為了解決這些挑戰(zhàn)，我們設(shè)計了胃原位凝膠化水凝膠珠（ZRB珠）用于炎癥性腸病的靶向治療。ZRB水凝膠珠使用SA和PE作為基質(zhì)，并通過ZnO納米顆粒增強其機械性能，并裝載了Rhein和Bromelain，賦予珠子強大的抗菌和抗氧化活性（圖1）。ZRB珠表現(xiàn)出優(yōu)異的機械韌性、pH依賴性膨脹行為和高藥物裝載能力，同時還具有出色的抗菌能力和抗氧化活性。體內(nèi)評估表明，6天的口服ZRB方案顯著緩解了DSS誘導(dǎo)的IBD小鼠的炎癥，這一點通過全面的組織學(xué)分析和腸道微生物群評估得到了進(jìn)一步證實。這些發(fā)現(xiàn)表明ZRB水凝膠珠可能是一種多功能且有效的藥物遞送平臺，具有顯著的IBD治療潛力。

為了解決腸炎治療的挑戰(zhàn)，我們開發(fā)了一系列可口服的水凝膠珠（ZRB），這些珠子封裝了抗炎酶Bromelain和Rhein，以SA和PE作為基質(zhì)，以CaCl₂作為在胃中的交聯(lián)劑。為了建立體內(nèi)胃凝膠化的基礎(chǔ)參數(shù)，首先在體外模擬胃條件下制備并表征了初步的水凝膠制劑（圖2a），這是口服水凝膠中廣泛采用的策略

所有動物研究和處理程序均得到了煙臺大學(xué)動物倫理委員會的批準(zhǔn)，符合國家研究委員會關(guān)于實驗室動物護(hù)理和使用的指南。（批準(zhǔn)編號：2025032601）