《Applied Immunohistochemistry & Molecular Morphology》：Extracorporeal Support Vascular Access: 3D Printing Custom Cannulas
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本研究報道了一種利用立體光刻三維打印（SLA 3D Printing）技術(shù)，定制化制造用于極低體重（<1.5 kg）患者體外生命支持（ECLS）的6 Fr微型引流插管的方法。文章詳細闡述了其設(shè)計、制造（采用Form 3/Form 3B打印機與柔性樹脂材料）、體外流體力學測試（以3%甘油模擬血液）及在新生豬ECLS模型中的體內(nèi)驗證。結(jié)果顯示，該定制插管可實現(xiàn)約100 ml/kg/min的臨床目標流量，展現(xiàn)出支持極低胎齡新生兒（ELGANs）的潛力，為當前缺乏商用微型插管的困境提供了可行的技術(shù)橋梁。
方法
插管設(shè)計與制造
研究的核心目標是開發(fā)一種適用于體重低于1.5 kg的極低胎齡新生兒（ELGANs）的迷你化ECLS引流插管。該插管需經(jīng)頸靜脈置入，末端位于右心房中部，并能維持80-100 ml/kg/min的流量需求。基于臨床要求，設(shè)計工作于Solidworks軟件中完成，最終確定了一款新穎的漸變直徑設(shè)計：起始50 mm為6 Fr（約2 mm）以降低壓力降，隨后40 mm逐漸擴張至8 Fr直徑，理論上比全長6 Fr的直管設(shè)計具有更低的流體阻力。插管默認在距尖端2 cm內(nèi)設(shè)有16個側(cè)引流孔，孔徑在0.6至1.0 mm之間不等，研究中也測試了不同孔數(shù)（8, 16, 32）和分布距離（1, 2, 4 cm）的配置。
制造采用Formlabs公司的Form 3和Form 3B立體光刻（SLA）打印機。Form 3打印機使用Flexible 80A樹脂，而Form 3B打印機則使用被認定為“生物相容”（限黏膜接觸≤24小時）的BioMed Flex 80A樹脂。兩者均能生產(chǎn)出具有合適柔韌性（肖氏A硬度80）的插管。后處理按標準流程進行。此外，研究還對部分插管應(yīng)用了CarboSil聚氨酯-硅酮聚合物涂層，以期改善表面性能并探索未來負載一氧化氮釋放聚合物的可能性。
體外測試方法
測試的主要目的是評估這種新型制造方法生產(chǎn)的插管性能，次要目標是確定優(yōu)化性能的制造參數(shù)選擇。測試依據(jù)ISO 10993-4等標準，在模擬循環(huán)回路中進行，使用60/40水-甘油混合物模擬血液粘度。評估指標包括在不同流速下的引流壓力、最大流量以及插管塌陷情況。研究通過一系列子實驗，系統(tǒng)評估了CarboSil涂層效果、不同打印機/樹脂組合、壁厚（0.20, 0.25, 0.30 mm）和引流孔徑大小（0.6-1.0 mm）等因素對性能的影響。
體內(nèi)測試方法
為進一步評估插管的流體和機械性能，研究在新生豬ECLS模型中進行了測試。將最具潛力的三根Form 3B BioMed Flex 80A材料制成的插管，通過頸靜脈置入1.0 kg的豬仔體內(nèi)作為引流管。測試中監(jiān)測了在不同解剖位置（右心房中心、右心房-下腔靜脈交界處遠端1 cm、右心房-上腔靜脈交界處近端1 cm）下的引流壓力和ECLS血流量。
結(jié)果
插管設(shè)計與制造
共成功制造了76根通暢且無變形的插管（Form 3: 50根， Form 3B: 26根）。測量發(fā)現(xiàn)，打印件的6 Fr段外徑平均為1.72 ± 0.15 mm，比設(shè)計的2.0 mm CAD模型小約14%，壁厚通常比設(shè)計大0.02 mm，內(nèi)徑通常比設(shè)計小0.01 mm。
體外測試結(jié)果
所有插管在測試中均未觀察到塌陷。在100 ml/min流速下，F(xiàn)orm 3和Form 3B插管的平均引流壓力分別為-39 ± 2 mm Hg和-42.3 ± 9 mm Hg。兩者的最大流量和對應(yīng)壓力分別為185.8 ± 15 ml/min (-80 ± 2 mm Hg) 和165 ± 21 ml/min (-85.7 ± 12 mm Hg)。與商用6 Fr Medtronic輸液管相比，3D打印插管的壓力降高出約20%，這主要歸因于打印收縮導(dǎo)致的實際內(nèi)徑較小。
多元線性回歸分析表明，更大的引流孔徑能顯著提高最大流量（每微米增加0.26 ml/min, p = 0.015），而更大的壁厚（即更小的內(nèi)腔直徑）會降低最大流量（每微米減少0.30 ml/min），但后者關(guān)系在統(tǒng)計學上不顯著（p = 0.059）。進一步分析證實，更大的引流孔徑和更薄的管壁都能顯著降低100 ml/min時的壓力降并提高最大流量。
對于Form 3打印的插管，CarboSil涂層和不同引流孔徑（0.6, 0.7, 0.8 mm）對性能的影響未顯示出統(tǒng)計學顯著性差異。對于Form 3B打印的插管，CarboSil涂層也未導(dǎo)致性能的顯著變化，但增加了性能數(shù)據(jù)的方差。
體內(nèi)測試結(jié)果
在豬模型中測試的三根插管中，第一根（CarboSil涂層）立即發(fā)生凝血。第二根（無涂層）成功置入，在右心房中心位置實現(xiàn)了139 ml/min的最大血流量，對應(yīng)引流壓力為-32 mm Hg。第三根（CarboSil涂層）也成功置入，在右心房-下腔靜脈交界處遠端1 cm位置實現(xiàn)了115 ml/min的最大流量（-35 mm Hg）。總體而言，插管在體內(nèi)100 ml/min時的壓力降小于體外測試值，但最大流量也較低。
討論
制造方法
Form 3和Form 3B打印機能穩(wěn)定生產(chǎn)通暢的功能性插管。打印尺寸的收縮是導(dǎo)致其與商用6 Fr插管性能差異的主要原因。未來可通過將CAD模型外徑設(shè)計增大至約2.33 mm，以期后處理后獲得實際2.0 mm（6 Fr）的成品，從而提升性能。雖然Form 3B插管性能略優(yōu)于Form 3，但無統(tǒng)計學顯著性。考慮到其材料的“生物相容”評級，F(xiàn)orm 3B插管對未來動物研究或臨床轉(zhuǎn)化更具潛力。
理想的3D打印插管特性
研究表明，更大的引流孔徑和更薄的管壁是優(yōu)化插管流體性能的關(guān)鍵。CarboSil涂層雖未顯著影響流量，但增加了性能波動性，其工藝一致性有待提高。該涂層未來可負載具有抗血栓形成特性的一氧化氮釋放聚合物，這對避免早產(chǎn)兒全身抗凝至關(guān)重要。
與商用插管的比較
商用6 Fr插管因內(nèi)徑更大、內(nèi)壁更光滑且有鋼絲增強，在每給定流量下的壓力降略低，且更不易扭折。然而，現(xiàn)有的6 Fr輸液管過短，8 Fr引流管外徑又過大，均不適用于ELGANs患者。因此，盡管商用管性能更優(yōu)，但3D打印定制插管填補了該特定患者群體無合適商用產(chǎn)品的空白，性能接近等效商用管，并能滿足研究特定需求。
針對特殊用途的可修改性
制造漸變直徑插管（以適配嬰兒成長）的難度并未顯著增加，這證明了此3D打印方法可輕松優(yōu)化以適應(yīng)獨特用例。
局限性與下一步計劃
體內(nèi)研究僅在單只新生豬（1.0 kg）中進行，樣本量小，且未評估長期生物相容性和機械耐久性。一只插管立即凝血提示了生物相容性方面的擔憂。未來需在更大樣本量中進行數(shù)天至數(shù)周的長期研究。通過設(shè)計更大外徑的CAD模型來補償打印收縮，有望大幅提升流體性能（預(yù)計流量可增加1.85倍）。在確認這些改進的可靠性后，應(yīng)在ELGANs的臨床前模型中進行評估。
結(jié)論
本研究證明了使用Form 3和Form 3B 3D打印機與柔性樹脂材料，制造定制微型插管的可行性。體外測試顯示，該方法生產(chǎn)的引流插管在100 ml/min流速下平均引流壓力為-39 mm Hg，最大流量達186 ml/min（平均壓力-80 mm Hg）。在ECLS豬模型中，最大血流量達到139 ml/min，表明其適用于人類ELGAN患者。此方法也可為小動物模型的實驗性ECLS程序和研究提供適配方案。
