《Immunometabolism》：Pathway thermodynamic analysis postulates change in glutamate metabolism as a key factor in modulating immune responses
編輯推薦：
本篇綜述聚焦于“發(fā)育起源”領(lǐng)域，深入探討了孕期肥胖這一不良母體環(huán)境如何通過“發(fā)育編程”過程重塑子代免疫細(xì)胞代謝（免疫代謝，Immunometabolism），進(jìn)而增加其未來罹患心血管疾病、代謝紊亂等慢性病的風(fēng)險(xiǎn)。文章系統(tǒng)整合了流行病學(xué)、臨床隊(duì)列與動(dòng)物模型證據(jù)，揭示了母體肥胖對(duì)子代先天性與適應(yīng)性免疫系統(tǒng)功能的深遠(yuǎn)影響，并特別關(guān)注了脂肪因子（如DPP4）及關(guān)鍵代謝通路（如HIF-1α介導(dǎo)的糖酵解）在其中的調(diào)控作用，為理解生命早期健康與成年期疾病風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)聯(lián)提供了新的免疫代謝視角。
在全球肥胖流行的大背景下，孕期肥胖不僅威脅母親健康，更對(duì)后代的長(zhǎng)期健康構(gòu)成深遠(yuǎn)影響。這種現(xiàn)象被稱為“發(fā)育編程”，即生命早期（如胎兒期）的環(huán)境暴露會(huì)程序化地改變機(jī)體結(jié)構(gòu)、代謝和功能，增加成年后慢性疾病的風(fēng)險(xiǎn)。近年來，免疫代謝——即免疫細(xì)胞的代謝重組與功能之間的相互作用——在肥胖、代謝性疾病和心血管疾病發(fā)病機(jī)制中的作用日益凸顯。本篇綜述旨在探討不良母體環(huán)境，特別是肥胖，如何重塑子代的免疫代謝景觀。
肥胖大流行與代謝性疾病
自世界衛(wèi)生組織（WHO）于1997年首次將肥胖認(rèn)定為全球流行病以來，其患病率持續(xù)攀升。肥胖是心血管疾病（CVD）、癌癥等多種慢性病的主要風(fēng)險(xiǎn)因素，而這些疾病與低度慢性炎癥狀態(tài)密切相關(guān)。在肥胖個(gè)體中，內(nèi)臟脂肪組織（VAT）會(huì)聚集大量促炎性免疫細(xì)胞，如CD4+TH1細(xì)胞和巨噬細(xì)胞，并產(chǎn)生腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白介素-6（IL-6）等炎癥因子，形成獨(dú)特的脂肪組織炎癥。這種炎癥被認(rèn)為是連接肥胖與其代謝并發(fā)癥（如胰島素抵抗）的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。
心血管代謝疾病的發(fā)育編程
大量流行病學(xué)研究證實(shí)，母體肥胖與子代冠心病、卒中、糖尿病、哮喘甚至癌癥的風(fēng)險(xiǎn)增加顯著相關(guān)。這種關(guān)聯(lián)獨(dú)立于子代自身的生活方式和成年后的社會(huì)經(jīng)濟(jì)地位。母體肥胖會(huì)程序化地導(dǎo)致子代脂肪堆積增加和代謝功能紊亂，從而形成一個(gè)肥胖及其健康后果的代際循環(huán)。這些發(fā)現(xiàn)催生并強(qiáng)化了“健康與疾病的發(fā)育起源”（DOHaD）這一重要理論框架。
母體環(huán)境與子代免疫健康
在正常妊娠中，炎癥信號(hào)通路對(duì)于胚胎成功植入和發(fā)育至關(guān)重要。然而，母體肥胖、營(yíng)養(yǎng)不良或壓力等不良宮內(nèi)環(huán)境會(huì)破壞這種精細(xì)的平衡。研究表明，肥胖孕婦的血液循環(huán)中存在更高水平的IL-6、C反應(yīng)蛋白和TNF-α等炎癥標(biāo)志物。這種慢性、低度的炎癥環(huán)境會(huì)深刻改變胎盤的結(jié)構(gòu)、免疫細(xì)胞組成和關(guān)鍵信號(hào)通路。
對(duì)于子代而言，臨床和動(dòng)物模型研究均發(fā)現(xiàn)，母體肥胖會(huì)改變子代的免疫細(xì)胞譜和功能。例如，肥胖母親所生嬰兒的臍帶血中，嗜酸性粒細(xì)胞和CD4+T輔助細(xì)胞數(shù)量減少，而CD8+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞等可能增加。從功能上看，來自肥胖母親子代的免疫細(xì)胞（如單核細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞）對(duì)病原體相關(guān)分子模式（如TLR激動(dòng)劑）的炎癥反應(yīng)能力減弱，這可能解釋了其感染易感性增加的現(xiàn)象。
免疫代謝與發(fā)育編程
母體環(huán)境如何具體影響子代免疫細(xì)胞的代謝，是當(dāng)前研究的前沿。少數(shù)研究已建立了直接聯(lián)系。例如，在小鼠模型中，暴露于母體肥胖的子代，其肝臟駐留巨噬細(xì)胞——庫普弗細(xì)胞（KCs）——會(huì)發(fā)生代謝重編程，從氧化磷酸化轉(zhuǎn)向糖酵解。這種依賴于缺氧誘導(dǎo)因子-1α（HIF-1α）的重編程，驅(qū)動(dòng)了子代脂肪肝疾病的發(fā)生。另一項(xiàng)研究顯示，母體高果糖攝入會(huì)改變子代小膠質(zhì)細(xì)胞的果糖代謝，導(dǎo)致其吞噬功能受損，并引起持久的認(rèn)知缺陷。
營(yíng)養(yǎng)在免疫代謝中扮演核心角色，脂肪因子是介導(dǎo)脂肪組織與免疫系統(tǒng)對(duì)話的關(guān)鍵信使。瘦素、脂聯(lián)素和二肽基肽酶4（DPP4）是其中重要的成員。DPP4在肥胖、2型糖尿病等狀態(tài)下活性升高。值得注意的是，我們的研究發(fā)現(xiàn)，在肥胖母親及其雄性子代（而非雌性）中，血漿DPP4活性升高。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，在母鼠妊娠晚期和哺乳期使用DPP4抑制劑西格列汀處理，可以延緩雄性子代肥胖和代謝紊亂的發(fā)生。DPP4抑制劑在臨床和實(shí)驗(yàn)中被證實(shí)具有免疫調(diào)節(jié)作用，如促進(jìn)巨噬細(xì)胞向抗炎表型極化、改變T細(xì)胞亞群比例等，這些作用可能與其對(duì)免疫細(xì)胞糖酵解、線粒體和脂質(zhì)代謝通路的潛在影響有關(guān)。
結(jié)論與未來方向
越來越多的證據(jù)表明，免疫代謝將生命早期的環(huán)境暴露與終生疾病風(fēng)險(xiǎn)聯(lián)系起來。不良的子宮內(nèi)和產(chǎn)后早期條件，通過可能穩(wěn)定的表觀遺傳和能量適應(yīng)，重塑了免疫代謝途徑，導(dǎo)致了持續(xù)的炎癥傾向和改變的免疫反應(yīng)性，從而促進(jìn)了心血管代謝疾病。未來的研究需要整合單細(xì)胞和空間多組學(xué)技術(shù)，精確定義細(xì)胞類型特異性的代謝檢查點(diǎn)、易感時(shí)間窗和性別特異性機(jī)制，并區(qū)分可逆與不可逆的編程節(jié)點(diǎn)，以期開發(fā)出阻斷心血管代謝疾病編程的預(yù)防策略和靶向免疫代謝療法。
免疫細(xì)胞通過重編程其代謝和基因表達(dá)來適應(yīng)炎癥、缺氧等逆境，胎兒亦然。尚不清楚的是，子代的這些免疫代謝適應(yīng)是后期結(jié)果的驅(qū)動(dòng)因素，還是更廣泛“編程”過程的后果。這些適應(yīng)雖然可能幫助胎兒在高度炎癥和胰島素抵抗的宮內(nèi)環(huán)境中存活，但也可能使其在成年后免疫防御功能受損、對(duì)慢性病易感性增加。因此，探究母體環(huán)境從適應(yīng)性到有害性的閾值，以及尋找可恢復(fù)子代正常免疫功能的代謝通路靶點(diǎn)，是未來研究的重中之重。
