肝性腦病（Hepatic Encephalopathy, HE）是肝硬化患者常見的神經系統并發癥，臨床表現從輕微的認知障礙到昏迷不等。隨著全球人口老齡化，HE與神經退行性疾病的鑒別診斷因重疊的臨床表現而日益困難。傳統的診斷方法主要依賴于臨床評估和血氨等血液生化標志物，但這些方法受限于主觀性和敏感性不足。在眾多神經影像學生物標志物中，蒼白球（Globus Pallidus, GP）因其在T1加權像上常表現為雙側對稱性高信號而備受關注。然而，傳統結構磁共振成像對微觀結構改變的敏感性有限。神經突方向離散與密度成像（Neurite Orientation Dispersion and Density Imaging, NODDI）是一種先進的擴散磁共振成像技術，可通過神經元密度指數（Neurite Density Index, NDI）和方向離散指數（Orientation Dispersion Index, ODI）等參數無創量化腦組織微觀結構。灰質空間統計（Gray-matter Based Spatial Statistics, GBSS）則是專門用于研究灰質微觀結構空間模式的基于體素的分析方法。本研究旨在：（i）利用NODDI結合GBSS評估HE患者的腦微觀結構改變；（ii）分析HE組GP的NODDI參數與血液生化指標之間的相關性，為理解HE的病理生理機制提供新的影像學證據。

本研究招募了2023年12月至2025年6月期間臨床診斷為失代償期肝硬化的33名HE患者和31名健康對照（Health Control, HC）。所有受試者均接受了3.0T磁共振掃描，包括用于NODDI的多殼層擴散協議。采用GBSS分析NDI和ODI的組間差異。使用皮爾遜相關分析探究HE組GP的NODDI參數與血液生化指標（間接膽紅素、國際標準化比值、血紅蛋白濃度等6種標志物）之間的關系。

數據處理流程包括：將原始DICOM格式數據轉換為NIFTI格式并進行匿名化；使用FSL中的EDDY和TOPUP工具進行渦流校正、幾何畸變校正和頭動校正；應用擴散張量模型生成各向異性分數圖；利用加速微觀結構成像凸優化方法計算NODDI模型參數，得到NDI、ODI和自由水分數。隨后進行GBSS后處理，具體步驟包括：在原生擴散空間中推導灰質分數圖；創建研究特定的偽T1模板；進行仿射和非線性空間配準；提取骨架化特征（NDI_skeleton, ODI_skeleton, GM_skeleton）；最后使用填充腳本生成完整的NDI_filling和ODI_filling指標用于后續統計分析。

統計方面，在FSL中使用隨機化和無閾值集群增強來探索HE組和HC組在NDI_filling和ODI_filling指標上的差異，并進行1000次迭代的非參數置換檢驗，使用族錯誤率校正進行多重比較，顯著性閾值設為P_FWE<0.05。對GP的NODDI參數與血液生化指標的相關性分析，在未進行多重比較校正的情況下，將p值<0.05視為具有潛在顯著性的關聯。

HE患者在廣泛的灰質區域表現出NDI顯著降低，主要涉及右側額葉皮層（包括右側內側額上回、右側前扣帶回、右側額上回、右側輔助運動區和右側額下回）、雙側頂葉皮層、左側枕葉區域、左側顳葉皮層、右側島葉、雙側中后扣帶回、右側海馬、雙側海馬旁回、左側丘腦、右側殼核和雙側小腦。除了這些主要集群外，其他一些區域也顯示出孤立體素或非常小的改變集群。

值得注意的是，在全腦GBSS分析中，在FWE校正的閾值下，未在GP內發現NDI或ODI改變的顯著集群。基于感興趣區的區域分析也顯示，HE組和HC組在GP的平均NDI和平均ODI上無統計學顯著差異。

HE患者在小腦后部和小腦蚓部表現出ODI顯著增加。

皮爾遜相關分析表明，右側GP的NDI與間接膽紅素呈正相關，與國際標準化比值也呈正相關。

此外，左側GP的ODI與血紅蛋白濃度呈正相關。

本研究中觀察到的HE患者NDI廣泛降低，其最大集群位于右側內側額上回、右側島葉和雙側扣帶回。NDI是軸突和樹突細胞內體積分數的敏感標志物。這些區域NDI的降低可能反映了神經突萎縮和由于低度腦水腫導致的細胞外空間擴張的組合效應。這些區域在執行功能、注意力和情緒調節中起著核心作用，其改變可能反映了HE患者潛在的神經元損傷和功能障礙，與患者觀察到的認知能力下降相一致。

有趣的是，一項最近的GBSS-NODDI研究同樣在輕微肝性腦病患者中發現了NDI降低的模式，特別是在左側島葉和左側額中回。我們的HE組中，效應量最大的區域位于右側內側額上回、右側島葉和雙側扣帶回，而輕微肝性腦病中報告的變化表現出左半球優勢。這種模式暗示了一種潛在的軌跡：早期、細微的損傷可能優先影響或更容易在左半球的執行和突顯網絡樞紐中被檢測到。隨著肝功能不全進展和臨床癥狀出現，損傷變得更加雙側和廣泛，涉及關鍵的中線結構和與注意力及自我調節相關的右半球區域。

HE組在楔前葉的NDI也低于HC組。內側前額葉皮層和楔前葉的受累凸顯了默認模式網絡的脆弱性。我們研究的結果通過確定了這種功能障礙的生物物理基礎：模型衍生的神經突密度指數或完整性的降低，擴展了這些發現。此外，島葉的顯著參與支持了“網絡切換”假說，即結構損傷阻止了大腦在中央執行和默認模式狀態之間有效切換，導致患者出現行為僵化。

我們在小腦中觀察到一個獨特的模式，即小腦后部和蚓部的ODI增加。雖然NDI降低指示組織丟失，但ODI增加反映了更混亂或更復雜的神經突構型。在HE的背景下，這種增加的復雜性可能代表在面對持續神經毒性時的一種適應不良反應或“混亂的分支”。小腦后部在非運動認知過程中的作用日益被認識到。NDI降低和ODI增加共存表明，小腦作為全腦網絡衰竭的一部分，正在經歷活躍的、盡管是病理性的重塑。

由于GP在HE中的已知易損性，對其進行了探索性分析。盡管在組水平上未檢測到GP的顯著微觀結構變化，但相關性模式表明GP內NDI和ODI改變與血液生化標志物之間存在分離。這支持了HE涉及廣泛的病理生理機制的觀點。我們觀察到右側GP的NDI與肝功能不全的標志物呈正相關。通常，神經退行性變涉及神經突密度的降低。然而，GP是慢性肝病患者錳沉積和銨積累的優先部位，通常表現為T1加權高信號。這種積累常導致星形膠質細胞肥大，從而增加表觀細胞內體積分數。因此，NDI的“假性增加”可能反映的是毒性細胞腫脹，而非健康的神經突生長。

相反，左側GP的ODI與血紅蛋白濃度呈正相關。貧血是肝硬化常見的全身性并發癥，會加劇腦缺氧。我們的發現表明，較低的血紅蛋白水平與ODI降低相關，代表了樹突狀分支的簡化或突觸復雜性的喪失。這使我們能夠提出一個“雙重打擊”機制的假說：毒性代謝物積累驅動細胞腫脹并增加NDI，而貧血和缺氧等全身性因素則導致結構復雜性的破壞。

此外，我們的發現應在HE代謝改變的更廣泛背景下進行解釋。先前的磁共振波譜研究一致證明，HE患者存在特征性的代謝模式，表現為谷氨酰胺/谷氨酸增加和肌醇水平降低。這些變化反映了滲透壓異常和星形膠質細胞功能障礙：氨誘導的谷氨酰胺在星形膠質細胞中積累，導致滲透梯度將水吸入細胞，從而引起低度腦水腫。這些代謝變化為我們研究中NODDI檢測到的微觀結構改變提供了關鍵的生理背景，因為滲透應激和隨后的細胞腫脹可能有助于在蒼白球中觀察到的NDI增加。

本研究存在一些局限性。首先，失代償期肝硬化患者的臨床異質性可能引入了混雜因素。其次，樣本量相對較小，可能限制了檢測細微皮層改變的統計效力。第三，橫斷面設計無法建立系統性生化變化與微觀結構衰退之間的因果關系。第四，大多數HE患者因臨床記錄不完整而無法獲得血氨水平數據，妨礙了這一關鍵病理生理標志物與NODDI指標的相關性分析。第五，3.0T磁共振協議可能限制了對較小皮層下結構的空間分辨率。

本研究采用NODDI來表征HE中的灰質微觀結構病理學，揭示了與神經突密度指數降低和小腦組織混亂相一致的廣泛微觀結構改變。觀察到的GP中的分離相關性模式可以在神經毒性“雙重打擊”假說的框架內進行解釋，盡管需要進一步的縱向和機制研究來驗證這一解釋。總之，NODDI衍生參數提供了敏感且具有生物學特異性的生物標志物，橋接了全身生物化學和腦微觀結構，有望改善HE的早期檢測和機制評估。