《Frontiers in Immunology》：Mechanisms and therapeutics of immunometabolic reprogramming driving macrophage-ECs interactions in sepsis-associated ARDS from the gut-lung axis perspective
編輯推薦：
這篇綜述深入探討了膿毒癥相關急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）的復雜病理機制。文章核心圍繞“腸-肺軸”，系統闡述了腸道菌群失調如何通過免疫代謝重編程，影響巨噬細胞（M1/M2極化）和內皮細胞（ECs）功能，并驅動兩者間的惡性相互作用，最終導致肺泡-毛細血管屏障破壞和肺損傷。文章總結了關鍵的生化通路（如HIF-1α、NF-κB）、分子靶點（如MUC1、ANKRD22）及基于腸-肺軸和代謝調控的潛在治療策略，為這一高死亡率疾病的精準治療提供了新的理論框架。
引言
膿毒癥誘發的急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）是重癥監護醫學中極具挑戰性的難題，以其高發病率、復雜的發病機制和有限的有效治療手段而著稱。其特征是急性肺血管外炎癥，導致肺泡-毛細血管膜完整性喪失、肺水腫和嚴重低氧血癥。當與膿毒癥結合時，預后顯著惡化。腸道-肺部軸（腸-肺軸）作為一個重要的免疫調節通路，連接著腸道微生物群和肺部免疫系統，在ARDS的發病機制中扮演關鍵角色。免疫代謝重編程作為免疫細胞功能的基本調節器，已被證明深刻影響巨噬細胞和內皮細胞（ECs）的活性及其相互作用，從而塑造了ARDS的發病機制。
2.1 膿毒癥誘導ARDS的病理生理基礎及腸-肺軸機制
2.1.1 膿毒癥相關ARDS的臨床特征與病理機制
膿毒癥誘導的ARDS是一種危及生命的疾病，由急性炎癥反應引起，導致嚴重的肺功能損傷和高致死率。臨床特征包括急性炎癥破壞肺泡毛細血管屏障，導致通透性增高、肺水腫和氣體交換障礙。病理生理核心是過度的炎癥反應導致肺內皮和上皮損傷。炎癥細胞因子如白細胞介素-6（IL-6）、IL-8和腫瘤壞死因子-α（TNF-α）在炎癥早期釋放，增強內皮活化和通透性，促成肺損傷。內皮損傷是典型特征，包括細胞間粘附分子-1（ICAM-1）等粘附分子上調、內皮連接破壞以及白細胞肺內浸潤。血管生成素-Tie2信號通路失衡也在微血管完整性破壞中起關鍵作用。代謝組學和轉錄組學分析揭示了膿毒癥誘導ARDS中顯著的代謝和基因表達差異，涉及免疫應答和代謝過程的基因失調，表明失調的免疫反應與代謝之間存在復雜的相互作用。
2.1.2 腸-肺軸的解剖與功能連接
腸-肺軸是一個復雜的網絡，涉及胃腸道（GIT）和肺部之間的相互聯系，由免疫系統、代謝物和解剖結構介導。該軸的核心是腸道屏障，其完整性喪失可導致細菌及其代謝產物進入體循環，可能影響肺部免疫環境。這種“腸漏”使得細菌脂多糖（LPS）等微生物成分能夠通過門靜脈和腸系膜淋巴管到達肺部，引發肺部炎癥、改變免疫細胞歸巢，并加劇包括ARDS在內的呼吸道疾病。功能上，腸道微生物群及其代謝產物在調節肺部免疫中起關鍵作用。腸道微生物產生的生物活性代謝物——包括短鏈脂肪酸（SCFAs）、色氨酸衍生物、多胺和次級膽汁酸——進入循環并發揮全身免疫調節作用。SCFAs（尤其是丁酸鹽和丙酸鹽）被發現能影響肺泡巨噬細胞的代謝編程和細胞因子產生，從而定義肺部的免疫狀態和炎癥輸出。這些代謝物通過受體（如游離脂肪酸受體FFAR2和FFAR3）或各種通路（如組蛋白去乙酰化酶抑制和G蛋白偶聯受體信號傳導）發揮作用。
2.1.3 腸-肺軸在膿毒癥相關ARDS中的病理作用
腸-肺軸是膿毒癥相關ARDS的主要致病機制之一，涉及腸道屏障喪失和肺部炎癥。膿毒癥中系統性炎癥反應和微生物產物的毒性導致腸道通透性增加，促使細菌內毒素和促炎介質易位至體循環和淋巴系統，最終通過腸-淋巴-肺軸到達肺部。這些腸道來源的因子通過增加肺泡-毛細血管屏障通透性、促進中性粒細胞侵襲和觸發細胞因子風暴來加劇肺損傷。此外，特定的免疫細胞（如γδ T17細胞）可以從腸道遷移至肺部，引發局部IL-17A主導的炎癥，直接構成腸道免疫紊亂與肺部炎癥之間的細胞橋梁。腸道來源的代謝因子也影響肺部免疫和內皮功能，參與膿毒癥相關ARDS期間的免疫代謝重編程。例如，胰高血糖素樣肽-1受體激動劑（GLP-1RAs）通過增強腸道屏障完整性和調節腸道菌群，間接減少全身炎癥，防止有害代謝物易位激活肺巨噬細胞和內皮細胞。
2.2 免疫代謝重編程的基本概念及其在免疫細胞中的作用
2.2.1 免疫代謝重編程的定義與分類
免疫代謝重編程描述了免疫細胞內能量代謝途徑的變化，以控制細胞活化、極化和功能狀態。免疫細胞表現出卓越的代謝可塑性和適應性。靜息時，免疫細胞主要依賴氧化磷酸化（OXPHOS）產能；而活化后，許多免疫細胞群從靜息的OXPHOS偏好轉變為活化的糖酵解表型，以滿足效應功能所需的ATP和生物合成產物。這種代謝轉換控制著免疫細胞的命運和功能。基于免疫反應中參與的主要代謝途徑，可對免疫代謝重編程進行分類：促炎免疫細胞（如M1巨噬細胞和效應T細胞）主要依賴有氧糖酵解（類似于癌細胞中的瓦博格效應）；而抗炎或調節性免疫細胞（如M2巨噬細胞和記憶T細胞）則優先利用OXPHOS和脂肪酸氧化（FAO），支持長期生存和功能。這種代謝二分法構成了免疫細胞功能極化的基礎。
2.2.2 巨噬細胞代謝重編程的特征
巨噬細胞的代謝重寫是其向不同功能狀態（尤其是M1促炎和M2抗炎極化狀態）極化的關鍵決定因素。M1巨噬細胞由干擾素γ（IFN-γ）和LPS誘導，主要依賴有氧糖酵解，以滿足合成炎性介質所需的能量和生物合成中間體。這種糖酵解轉變伴隨著三羧酸（TCA）循環和線粒體OXPHOS通量的擾動，導致琥珀酸和衣康酸等下游代謝物積累，這些代謝物是炎癥信號的額外調節劑。相反，M2巨噬細胞主要依賴線粒體OXPHOS和FAO供能，支持組織修復、炎癥消退和免疫調節。M2巨噬細胞維持正常的TCA循環和略微增強的線粒體呼吸。巨噬細胞的代謝可塑性由多種生物信號和表觀遺傳修飾控制。HIF-1α、核因子κB（NF-κB）和過氧化物酶體增殖物激活受體γ共激活因子1α（PGC1α）等主要轉錄調節因子可以感知代謝信號，影響巨噬細胞極化的基因表達模式。
2.2.3 內皮細胞代謝調節及其功能影響
內皮細胞（ECs）具有獨特的代謝特征，對其調節血管穩態至關重要。在生理條件下，ECs主要依賴糖酵解，這為它們響應環境變化和滿足血管生成需求提供了必要的快速適應能力。然而，內皮代謝的改變（如糖酵解、FAO和線粒體呼吸的變化）可能導致內皮功能障礙，其特征是血管通透性增加、炎癥和細胞存活受阻。在膿毒癥中，LPS攻擊導致ECs糖酵解增加、線粒體功能障礙和活性氧（ROS）生成，從而導致屏障破壞和炎癥。代謝酶和通路調節這些功能變化。例如，HIF-1α通路通過上調糖酵解和下調線粒體呼吸來調節內皮代謝，從而改變血管張力和炎癥反應。脂質代謝（如鞘脂通路）也在血管炎癥和屏障完整性中發揮作用。
2.3 膿毒癥誘導ARDS中巨噬細胞的免疫代謝重編程及其功能變化
2.3.1 膿毒癥誘導的巨噬細胞代謝重編程模式
膿毒癥深刻影響巨噬細胞代謝，啟動對其免疫功能和炎癥表型至關重要的代謝重編程。這種重編程的一個標志是響應病原體相關分子模式（PAMPs，如LPS）而促進糖酵解。LPS激活的巨噬細胞通過Toll樣受體4（TLR4）誘導信號通路，上調糖酵解途徑中的酶并增強葡萄糖攝取。這種類似瓦博格的代謝重編程導致糖酵解增加和OXPHOS抑制，支持ATP產生，并為促炎介質生成提供生物合成能力。糖酵解中間體積累，線粒體功能也發生變化。LPS暴露導致線粒體損傷，膜電位降低，ROS含量升高，進一步加劇炎癥反應。代謝調節因子，如鋅指和同源框2（Zhx2）-Zhx3，也通過上調6-磷酸果糖-2-激酶/果糖-2,6-二磷酸酶3（Pfkfb3）介導糖酵解，加速膿毒癥發展。
2.3.2 代謝重編程對巨噬細胞極化的影響
巨噬細胞向促炎（M1）或抗炎（M2）表型的極化通過代謝重編程被精細調控。巨噬細胞代謝被導向決定其極化狀態的水平，涉及糖酵解、TCA循環、FAO和氨基酸代謝。M1巨噬細胞主要依賴有氧糖酵解來產生用于快速ATP生成和生物合成前體的代謝中間體，以執行促炎功能。相反，M2巨噬細胞需要OXPHOS和FAO來維持其抗炎特性。這種代謝穩態對于維持免疫平衡和解決免疫反應至關重要。代謝重編程不僅影響巨噬細胞極化，還影響其吞噬效率和細胞因子產生。TCA循環中間體（如琥珀酸）在M1巨噬細胞中積累，導致HIF-1α穩定化，進而增強糖酵解基因表達和促炎細胞因子產生。另一方面，衣康酸和α-酮戊二酸等代謝物被報道可通過調節表觀遺傳和信號級聯反應來抑制炎癥并促進M2極化。
2.3.3 巨噬細胞代謝與細胞焦亡的關系
巨噬細胞的代謝狀態關鍵地調節細胞焦亡信號通路，從而影響膿毒癥ARDS中特征性的炎癥級聯反應。Gasdermin D（GSDMD）是caspase-1的主要底物，可被特異性免疫細胞切割，通過誘導焦亡過程中的促炎反應介導體防御機制。巨噬細胞的代謝重編程，特別是從OXPHOS向糖酵解的轉換，是焦亡的關鍵調節器。LPS激活的巨噬細胞在高葡萄糖環境下糖酵解增加，這一過程提高了HIF-1α的存在，HIF-1α是一種上調IL-1β表達并暫時刺激炎癥小體活性的轉錄因子。這種代謝狀態促進焦亡。靶向這些代謝調節因子或炎癥小體成分可能為調節巨噬細胞焦亡和ARDS進展中的過度炎癥提供潛在的治療策略。
2.3.4 膿毒癥誘導ARDS中巨噬細胞免疫代謝重編程的表觀遺傳學
表觀遺傳機制通過調節細胞間信號分子的表達來微調細胞相互作用。組蛋白去甲基化酶UTX調節內皮細胞中的miRNA表達，從而影響巨噬細胞極化并促進炎癥緩解。在巨噬細胞中，組蛋白乙酰化水平的變化與其代謝狀態和極化方向直接相關。高乙酰化水平有助于維持巨噬細胞的OXPHOS代謝狀態并促進M2極化；而去乙酰化則傾向于支持糖酵解代謝并促進M1極化。這種代謝與表觀遺傳學的耦合調節機制對于巨噬細胞功能的靈活調節至關重要。ATP-檸檬酸裂解酶（ACLY）通過生成乙酰輔酶A為組蛋白乙酰化提供底物，將脂質代謝和組蛋白乙酰化聯系起來，進一步影響免疫基因的表達和巨噬細胞的功能狀態。各種miRNA通過靶向代謝酶和信號通路來調節巨噬細胞在糖酵解和FAO等代謝過程中的平衡，從而影響其免疫表型和功能。
2.4 內皮細胞代謝重編程在膿毒癥誘導ARDS中的作用與機制
2.4.1 內皮細胞代謝變化及其對血管通透性的影響
內皮細胞經歷代謝重編程，顯著影響血管通透性——這是膿毒癥相關ARDS和其他炎癥性血管疾病的核心致病機制。一個主要的代謝重編程是糖酵解激活，導致內皮活化和屏障功能障礙。據報道，兒茶酚胺（如腎上腺素和去甲腎上腺素）長時間刺激內皮細胞會誘導葡萄糖消耗和有氧呼吸過程，這反映了代謝途徑的轉換，可能有利于內皮活化和氧化應激信號傳導。高乳酸通過ERK激活鈣蛋白酶，破壞VE-鈣粘蛋白復合物，導致VE-鈣粘蛋白切割和內吞作用增加，引起內皮高通透性。代謝產物也調節對內皮屏障完整性至關重要的緊密連接蛋白。此外，脂質代謝的重編程也影響內皮屏障的特征。血管生成素樣蛋白4（ANGPTL4）表達的抑制能夠誘導內皮細胞代謝重編程，增加脂肪酸利用和氧化，減少病理性新生血管形成和血管通透性。
2.4.2 內皮細胞代謝異常與炎癥信號通路激活
內皮細胞在維持血管穩態中起著關鍵作用，其功能障礙是包括膿毒癥相關ARDS和動脈粥樣硬化在內的各種炎癥和代謝疾病的標志。內皮細胞的代謝重編程（包括葡萄糖/脂質代謝轉變、線粒體功能障礙和氧化應激）與NF-κB和HIF-1α等調節信號通路密切相關。這些通路協調促炎介質、粘附分子和趨化因子的轉錄控制，從而促進內皮炎癥和屏障功能。代謝重編程有效激活炎癥信號的一種關鍵方式是通過功能失調的線粒體產生的ROS。衰老或應激的內皮細胞中線粒體超氧化物產生增加，導致氧化損傷和NF-κB激活，最終促進細胞因子和粘附分子的釋放，從而促進白細胞募集和血管炎癥。缺氧和改變的氧感測也有助于內皮代謝重編程和炎癥。在缺氧或炎癥條件下，HIF-1α的穩定化導致向糖酵解代謝的轉變和炎癥基因的誘導，維持內皮活化。
2.4.3 代謝對內皮細胞凋亡與修復的調控
內皮細胞的代謝狀態對于維持生存與凋亡之間的平衡至關重要，從而影響血管穩態和修復。內皮細胞對能量和生物合成過程有很高的需求，這些需求主要通過糖酵解、FAO和線粒體呼吸等各種代謝途徑來滿足。在病理生理條件下，這些代謝特征的失調會導致內皮功能障礙，其特征是凋亡增強和再生潛力降低。高血糖相關的氧化應激通過ROS積累和ATP產生不足的途徑引起線粒體損傷和內皮細胞凋亡。代謝途徑靶向藥物，如瑞舒伐他汀、大麻二酚和高良姜素，已被證明有助于保護內皮細胞免受內質網（ER）應激誘導的凋亡以及自噬依賴性生存。代謝重編程對于促進內皮修復和損傷后恢復血管穩態也至關重要。內皮細胞具有非凡的代謝可塑性，使其能夠促進增殖、遷移和血管生成等修復功能。缺氧誘導的HIF通路激活就是這樣一個例子，在低氧條件下，內皮細胞增加糖酵解以滿足能量需求，并支持血管生成。
2.4.4 膿毒癥誘導ARDS中內皮細胞免疫代謝重編程的表觀遺傳學
組蛋白修飾是表觀遺傳調節的關鍵形式，在調節內皮細胞功能和炎癥反應中起著關鍵作用。組蛋白的乙酰化和甲基化修飾可以直接影響內皮細胞中炎癥基因的表達，從而控制細胞間粘附分子（ICAM-1）和血管細胞粘附分子-1（VCAM-1）等細胞粘附分子的表達水平，影響白細胞與內皮細胞之間的粘附過程，促進炎癥細胞浸潤，加劇局部炎癥反應。在高葡萄糖條件下，內皮細胞中組蛋白H3K27三甲基化（H3K27me3）水平增加，導致抗炎轉錄因子（如Kruppel樣因子2 KLF2和KLF4）的表達受到抑制，促使內皮細胞呈現炎癥激活狀態。MicroRNAs（miRNAs）可以通過調節內皮細胞對外部刺激（包括氧化應激、炎癥因子和代謝失衡）的反應來影響其功能狀態。
2.5 巨噬細胞與內皮細胞的相互作用機制及免疫代謝調節
2.5.1 細胞因子和趨化因子介導的相互作用
在膿毒癥相關ARDS中，巨噬細胞和內皮細胞的相互作用受到細胞因子和趨化因子的高度調節，這些因子在介導免疫和血管反應中起關鍵作用。活化的巨噬細胞釋放促炎細胞因子，這些因子是內皮細胞的已知激活劑。這些細胞因子導致內皮細胞活化，其特征是粘附分子上調、血管通透性異常以及額外的炎癥介質釋放。這種活化不僅誘導白細胞的粘附和跨遷移，還加劇內皮功能障礙，這是ARDS發病機制的特征。因此，TNF-α和IL-1β被認為是核心介質，作為增強內皮炎癥的初始信號，介導肺泡-毛細血管屏障破壞的發生。相反，活化的內皮細胞分泌一組趨化因子，吸引循環中的巨噬細胞，從而促進更復雜的炎癥信號。內皮細胞響應炎癥刺激表達趨化因子，能夠募集單核細胞/巨噬細胞。這種趨化因子梯度為肺部巨噬細胞通過微血管循環被募集和/或保留在內皮損傷和炎癥部位提供了一種機制。
2.5.2 代謝產物在細胞間信號傳遞中的作用
乳酸和琥珀酸等代謝物目前不僅作為代謝中間體，而且作為細胞活動和細胞間通訊的動態調節劑備受關注。乳酸已經從糖酵解下游產生的代謝副產品轉變為公認的信號分子，能夠重編程細胞命運和免疫功能。在腫瘤微環境中，乳酸積累通過TGFβ相關信號傳導和免疫抑制活性介導蛋白質（如MOESIN）的乳酸化修飾，從而穩定調節性T細胞的功能。同樣，琥珀酸——另一種克雷布斯循環中間體——是代謝物作為細胞內代謝底物和細胞外信號分子雙重功能的典型例子。琥珀酸分泌到微環境中可以作用于相鄰細胞的表面受體，影響炎癥反應和細胞間通訊。
2.5.3 細胞接觸依賴性信號傳導及其代謝調節
粘附分子，包括整合素和選擇素/免疫球蛋白（Ig）超家族成員，指導細胞與相鄰細胞形成并維持動態而緊密的接觸。這一過程通過與鄰近細胞的旁通訊來調節細胞活性和功能。巨噬細胞和內皮細胞之間的相互作用激活了整合素導向的信號通路，驅動兩種細胞類型的代謝重組和功能再極化。這種緊密接觸不僅對生物力學錨定至關重要，而且對介導免疫反應和血管通透性的細胞內信號通路也很重要。細胞粘附分子作為這些接觸的組織者的關鍵作用體現在抑制整合素結合也會阻斷靶細胞的代謝改變和功能后果。巨噬細胞和內皮細胞的代謝狀態在粘附分子表達或功能中起著關鍵作用，從而影響細胞間接觸的強度和性質。
2.6 腸-肺軸調節免疫代謝重編程及其治療潛力
2.6.1 腸道微生態對免疫代謝的調節
腸道微生物群通過其代謝產物（如短鏈脂肪酸SCFAs、膽汁酸和其他微生物代謝物）對宿主免疫代謝產生深遠影響，不僅在腸道局部，而且在各種腸外部位影響免疫細胞的功能。SCFAs（特別是乙酸鹽、丙酸鹽和丁酸鹽）是通過膳食纖維的細菌發酵產生的重要信號分子，調節能量代謝和免疫反應。它們還參與誘導調節性T細胞（Treg）分化、增加上皮屏障完整性以及重編程巨噬細胞和樹突狀細胞的代謝，通過抑制過度活性來介導免疫穩態。這些代謝物產生的改變以及涉及導致ARDS的炎癥的代謝途徑可能是菌群失調或腸道微生物組成從基線改變所允許的。腸-肺軸捕捉了這種對話：腸道微生物代謝物通過循環到達肺部，影響肺免疫細胞代謝和功能，從而調節對ARDS的易感性和動態。此外，膽汁酸也被微生物組代謝，它們作為法尼醇X受體（FXR）和G蛋白偶聯膽汁酸受體1（GPBAR1）等受體的配體，影響免疫細胞代謝和炎癥通路——提供了腸道微生物代謝與全身免疫調節之間的聯系。
2.6.2 靶向免疫代謝的治療策略
免疫細胞（主要是單核-巨噬細胞和內皮細胞）的免疫代謝重編程是膿毒癥背景下ARDS發病機制的核心。抑制調節這種重編程的代謝酶和信號通路可能是一種有吸引力的治療策略。糖酵解抑制劑已被發現可通過將代謝從M1表型重新編程為M2表型來調節巨噬細胞極化，從而下調炎癥和組織損傷。靶向關鍵免疫代謝通路的藥理化合物，包括Nrf2的激活和N,N-二甲基甲酰胺（DMF）對線粒體復合物I的抑制或二甲雙胍對復合物I的抑制，具有廣泛的抗炎作用，可用于重置膿毒癥相關炎癥中的免疫穩態。此外，阻斷HIF-1α/乳酸脫氫酶（LDHA）軸以減少內皮糖酵解過度激活已被報道可以挽救膿毒癥誘導的肺損傷和炎癥，表明調節代謝通路的潛力。納米醫學技術，如攜帶代謝活性劑的聚合物納米顆粒或靶向免疫抑制酶的光激活納米蛋白水解靶向嵌合體（PROTACs），提供了微調免疫細胞代謝和提高宿主抵抗力的替代工具。
