新生兒外生殖器非典型性最常見的原因是由21-羥化酶缺乏（21OHD）導致的經典型先天性腎上腺皮質增生癥（CAH）。CYP21A2基因的致病性變異導致皮質醇生物合成效率低下，從而引起腎上腺雄激素過量。這種雄激素的增加會導致46,XX個體出現不同程度的外生殖器男性化，通常在出生時使性別指定決策復雜化。外生殖器男性化的程度可通過Prader分期或EMS/EGS（外生殖器男性化評分/外生殖器評分）進行評估，完全男性化的外生殖體被定義為Prader V期或EMS/EGS 9分。在這種罕見情況下，性別指定的決策是一個重大挑戰，應由包括兒科內分泌學家、心理學家、臨床遺傳學家、兒科外科醫生在內的多學科團隊（MDT）與充分知情的家庭共同商議決定。

歷史上，針對此類患者的性別指定指南存在差異。例如，2000年美國兒科學會（AAP）主要基于其生育潛力，建議將此類個體作為女孩撫養。2002年Lawson Wilkins兒科內分泌學會（LWPES）和歐洲兒科內分泌學會（ESPE）工作組的共識聲明也建議將患者作為女性撫養。然而，近年來觀點有所演變。根據北美DSD臨床醫生調查，過去二十年中，兒科內分泌學家和泌尿科醫生的經驗顯示，對于嚴重男性化的46,XX CAH患者，推薦“非女性”性別并在生命后期進行生殖器手術的趨勢日益增加。2018年內分泌學會臨床實踐指南則強調了在性別指定時，就生育力影響等問題進行深入討論的重要性。由于不存在普遍適用的最佳方案，共同決策在確定性別指定或計劃手術干預時至關重要。

本研究旨在介紹本中心過去40年中4例表型為男性、但基因型為女性的CAH患者中的2例，他們出生時被指定為男性并按男性撫養。我們旨在回顧性分析他們從診斷到青年期所面臨的挑戰，并評估男性性別指定在這些病例中是否代表了一個可行的選擇。同時，我們還總結了先前發表的關于初始指定為男性的46,XX CAH患者的病例報告，以進一步了解其結局和生活質量。

我們在本單中心三級兒科中心回顧性地識別了1985年至2025年間確診為CAH、核型為46,XX且被指定為男性的患者。所有患者均由包括兒科內分泌學家、兒科外科醫生和兒科心理學家在內的多學科團隊進行評估。我們分析了他們從出生到青年期的醫療記錄。通過細胞遺傳學分析確定核型，并通過分子遺傳學分析確認診斷。使用優勢和困難問卷（SDQ）進行心理評估，以評估情緒和行為問題。在患者1和2中，SDQ由患者及其父母共同完成，而在其余兩例中，由于依從性差，評估未能完成。

同時，我們通過PubMed檢索收集了截至2025年發表的描述初始被指定為男性的46,XX CAH患者的病例報告。搜索詞包括：先天性腎上腺皮質增生癥；腎上腺生殖器綜合征；21-羥化酶缺乏，11-羥化酶缺乏；性發育差異（障礙）；46,XX CAH；46,XX男性；（男性）性別指定；性別指定；（男性）性別認同；男性化生殖器；外生殖器男性化；男性化生殖器；外生殖器男性化；生殖器模糊/生殖器不明確；性別煩躁；女性假兩性畸形。由作者獨立篩選標題和摘要以評估資格。

第一名患者足月出生，出生體重3950克。因頸后透明帶增厚進行了產前核型分析，結果顯示為46,XX核型，盡管胎兒超聲顯示為男性型外生殖器。分娩后，體格檢查顯示雙側隱睪和Prader V期生殖器。在出生后第一周，患者出現低鈉血癥、高鉀血癥和17-羥孕酮（17-OHP: 363 nmol/L, 參考范圍: 1.5–15 nmol/L）升高，這證實了疑似診斷：失鹽型先天性腎上腺皮質增生癥（SW CAH）。立即開始糖皮質激素和鹽皮質激素替代治療。分子遺傳學分析顯示CYP21A2基因存在I172N純合突變。腹部超聲顯示女性內生殖器（子宮、卵巢、陰道）。關于男性性別指定的決定是由一個多學科團隊做出的，包括兒科內分泌學家、外科醫生、婦科醫生以及充分知情的父母。根據該決定，患者在20月齡時接受了部分子宮切除術和雙側卵巢切除術，并植入了睪丸假體（3-3 ml）。他的生長和體重曲線遵循第50百分位，陰毛初現開始于10.5歲。他的骨齡在7至13歲間提前了2年。13歲時，開始使用睪酮庫注射液進行雄激素替代治療，初始劑量為50mg/4周，逐漸增加至全劑量（250 mg/4周）。從11歲起，他遭受復發性排尿困難。體格檢查發現尿道口狹窄伴瘢痕形成和陰莖彎曲。尿道狹窄伴陰道排尿通過簡單的尿道自我擴張（5mm）治療，無需進行陰道切除。患者在勃起時有陰莖彎曲，因此接受了陰莖彎曲矯正手術。睪丸假體在14歲時更換了合適尺寸的型號。

該患者護理中最具挑戰性的方面是他的焦慮，盡管沒有性別煩躁。在16.5歲時，他的身高為170.5厘米（根據男性百分位圖，處于25-50百分位，SDS -0.5；根據女性百分位圖，SDS +0.88）。然而，由于他的兄弟明顯更高（180厘米），他經常擔心自己的身高。使用SDQ對患者1當前情緒和行為問題的評估揭示了顯著的心理健康困難。根據父母報告的SDQ版本，情緒癥狀、同伴問題和親社會行為方面存在問題，而自我報告問卷同樣揭示了在同伴問題和親社會行為領域的困難。在家庭系統中，存在對DSD診斷的羞恥感，并且在討論中大多回避該話題。需要強調的是，患者的母親患有慢性焦慮癥，這可能對孩子的心理健康產生顯著影響，即使男性性別指定從未受到質疑。

我們的第二名患者足月出生，出生體重3500克，來自一次無并發癥的妊娠，伴有嚴重男性化的外生殖器（Prader V期，EMS 8分）和雙側隱睪。在出生后第5天，出現失鹽綜合征伴低鈉血癥和高鉀血癥；因此，開始使用氫化可的松和氟氫可的松進行激素替代治療。實驗室結果顯示17-OHP升高（396 nmol/L, 參考范圍: 1.5–15 nmol/L）�；�于臨床癥狀和實驗室檢查結果，診斷為SW CAH�；颊弑话l現具有46,XX核型。分子遺傳學檢查顯示CYP21A2基因存在內含子2剪接、Q318X和R356W雜合突變。后來，我們發現母親是Q318X攜帶者，父親是內含子2剪接雜合攜帶者。在19月齡時，腹腔鏡探查顯示女性內生殖器，性腺活檢證實雙側卵巢結構。關于性別指定的決定是醫療團隊與堅持男性性別指定的充分知情的父母之間共同決策過程的結果。根據該決定，在3歲時進行了雙側輸卵管卵巢切除術，并植入了睪丸假體（3-3 ml）。由于高血壓（3歲時血壓150/80 mmHg），氟氫可的松治療不得不暫時停止。他的陰毛初現開始于9歲。11歲時，他接受了陰莖彎曲矯正手術。睪酮替代治療始于13.5歲�；颊�2對其男性性別指定有良好的父母支持，并且沒有經歷性別煩躁。SDQ評估未顯示任何心理健康困難。父母報告和自我報告版本均未披露任何心理困難，所有分量表的得分均在健康范圍內。

Dessens等人基于1950年至2005年的廣泛文獻綜述發現，被指定為男性的46,XX CAH患者中有12%存在嚴重的性別煩躁，而被作為女性撫養的患者中僅有5%存在性別煩躁。然而，該差異無統計學顯著性，并且未對外生殖器的Prader分期進行區分。幾年后，在2010年，Houk和Lee建議考慮對完全男性化的46,XX CAH患者進行男性指定。存在一種趨勢，即男性指定正變得越來越被接受，并且在嚴重男性化的病例中，甚至被推薦。越來越多的近期病例報告表明，在支持性環境中被作為男性撫養的嚴重男性化個體，通常在成年后表現出令人滿意的社交和性功能，以及整體積極的結果。

我們從文獻中共識別出63例確診為CAH、核型為46,XX且初始被指定為男性的患者。診斷時的Prader分期在59例中可獲得：26例表現為Prader V期生殖器，另外25例為Prader IV期，1例為Prader III-IV期，7例為Prader III期生殖器。在63例已發表的病例中，有50例可獲得結局數據。其中4例發生了男性向女性的重新指定，所有患者都對此決定感到滿意。另有3例顯示了重復的性別重新指定（先由男變女，隨后又變回男性）。自那以后，他們一直保持著穩定的男性性別認同�？傮w而言，43名患者（包括那3名經歷了男-女-男重新指定的個體）已建立了良好的男性性別認同，而3例的性別認同不明確或被報告為雙性別。所有具有男性性別指定和男性性別認同并結婚的患者，根據可獲得的引用文獻信息，都選擇了女性伴侶。5名患者表現出輕微的心理問題，如自尊心低、社會適應受損或抑郁，1名具有穩定男性性別認同的患者在31歲時得知自己的女性生理性別后自殺身亡。1例失訪，而12例的隨訪仍在進行中，但沒有證據表明迄今為止出現了任何關于男性性別認同的問題。

大多數患者接受了手術治療。根據病例報告發表時可獲得的數據，總體而言，43名患者接受了子宮切除術，43名患者接受了卵巢切除術。22名患者植入了睪丸假體，而13名患者需要陰莖彎曲矯正。8名患者拒絕手術治療，2名患者正在等待手術。

值得注意的是，1名患者在接受了50年睪酮治療后，于62歲時患上了前列腺癌，這強調了在對內源性或外源性睪酮水平高的患者保持警惕的重要性。

46,XX男性是一種罕見病癥，其生殖器男性化發生在子宮內生命期間。直到20世紀50年代，大多數患者根據外生殖器的外觀被作為男性撫養。后來，隨著細胞遺傳學和分子遺傳學技術的廣泛應用，診斷年齡降低，更多患者初始被指定為女性或經歷了男性向女性的重新指定。

撫養性別的指定是一個復雜的決定，多學科團隊必須與患者及其家庭合作考慮多種因素。Houk和Lee全面概述了性別指定的相關因素：外生殖器發育、心理社會因素（家庭動態、社會環境、文化壓力）、胎兒中樞神經系統雄激素暴露、預期的性功能質量、生育潛力以及最小化身體風險（性腺癌或泌尿道損傷等）。Lee等人發現，家庭和社會支持對滿意的自尊、男性性別認同和男性氣質有巨大影響。文獻中有病例報告，由于社會經濟壓力（通常在男性主導的文化中）選擇了男性撫養性別。

醫療專業人員、患者和父母之間的共同決策有助于確保知情決策，并可能減少對性別指定或其他不可逆干預“錯誤”決定的恐懼。以符合兒童年齡和理解水平的方式告知其病情至關重要。性別重新指定應僅由患者發起。越來越多的證據表明，積極的父母支持、對家庭的心理教育和心理咨詢對于良好適應是必要的。成人性別認同結局的主要預測因素似乎是初始的性別指定和撫養。在我們的病例中，男性性別指定發生在新生兒期，并且他們的性別后來從未受到質疑�？梢酝茰y，這種早期決定和性別指定的一致性可能對他們強大而穩定的性別認同的發展產生了有益影響。

針對46,XX男性患者的手術干預可能包括輸卵管卵巢切除術、子宮切除術、陰道切除術、尿道下裂修復、陰莖彎曲矯正和睪丸假體植入，具體取決于患者的個體需求。這些手術應旨在確保外生殖器的適當美學外觀和功能結果，與個體的性別認同保持一致，同時預防潛在的并發癥，如尿路梗阻、尿路感染、排尿困難和勃起功能障礙。

歷史上，早期生殖器手術常被推薦用于生殖器非典型的兒童；然而，當前的指南強調在進行任何不可逆的非緊急手術干預之前獲得患者知情同意的重要性。在過去的幾十年里，隨著功能保留政策的出現，任何形式的手術改變的適應癥仍然存在爭議。根據2026年最新的Endo-ERN專家意見，以及歐盟現行建議，如果不存在醫療緊急情況，不可逆的生殖器手術應推遲到個體能夠提供知情同意時，或者在嚴格條件下在12歲之前進行。由于各國的法規、文化、宗教差異很大，DSD醫療團隊的臨床醫生必須注意這些不同的觀點，同時維護和優先考慮患者的自主權至關重要。盡管延遲生殖器手術通常受到青睞，但每個病例都必須考慮個體因素以及患者所在國家的法律和倫理框架。

男性性別指定的積極方面是，嬰兒期不需要外生殖器手術，并且關于手術干預的進一步決定可以在以后做出，盡管手術的確切時機仍有爭議。關于這些手術的最佳時機或具體適應癥，目前沒有明確的證據。在推遲性腺切除術或子宮切除術的情況下，青春期開始后可以通過藥物抑制月經。此外，如果卵巢保持完整，未來的生育仍然是一個可行的選擇。

我們的患者具有完全男性外觀的生殖器，具有表型男性的陰囊皮膚和尿道口位于龜頭頂端。由于我們患者的家庭對性別毫無疑問，卵巢切除術在兒童早期進行，主要是為了防止乳房發育。在我們的病例中，這些在未成年人身上進行的程序（性腺切除術、子宮切除術）在法律上是允許的，因為這些干預措施與出生證明上記錄的性別一致，并且父母作為法定監護人在與多學科醫療團隊廣泛咨詢后提供了知情同意。

總體而言，與男性性別指定相關的主要挑戰和缺點包括不育、女性生殖器官的手術切除、對睪丸假體的需求以及對睪酮治療的可能需求，這取決于患者的臨床需求及其對內源性睪酮水平的滿意度。

卵巢組織冷凍保存可能為46,XX CAH患者提供一種有前景的生育力保存選擇，無論未來的性別指定如何，并且在代孕合法的國家，理論上這可以提供生育生物學后代的機會。遺憾的是，當時我們的患者無法獲得卵巢組織或卵泡細胞冷凍保存。

基因型女性（46,XX）的預測成年身高低于基因型男性，這可能導致不滿或焦慮，正如我們的第一位患者所觀察到的那樣。在關于初始性別指定的共同決策過程中，也應與父母討論這一方面，特別是如果患者有基因型男性（46,XY）的兄弟，因為預期在以后的生活中與兄弟姐妹的身高差異會更大。

與先前的病例報告一致，我們的經驗表明，男性性別指定可能是嚴重男性化的46,XX CAH嬰兒的一個選擇。然而，每個病例都需要個體化考慮。因此，我們強調通過開放、多學科的討論，全面評估每一位患有DSD的個體，并讓父母充分參與和知情的重要性。

出生時具有非典型生殖器的患者需要個體化和整體化的護理，并采用以患者為中心的方法。雖然針對嚴重男性化的46,XX CAH患者的性別指定決策需要慎重考慮，但我們的研究結果表明，男性性別指定可能代表一種潛在的選擇。在這些病例中，不僅要考慮嚴格的醫學因素，還要考慮患者及其家庭的宗教、文化和社會經濟背景、心理社會需求以及倫理和法律框架。

共同決策過程應在父母和多學科團隊之間通過多次會議進行，以確保有足夠的時間提供關于CAH的病理生理學、治療方案和可能結果的全面信息。如果最終為核型為46,XX的兒童選擇了男性性別指定，則必須向父母徹底告知并使其充分意識到其對生育力的影響、手術干預的必要性、潛在的身高相關問題以及對睪酮治療的可能需求。強有力的父母和家庭支持對于接受指定性別和取得良好結局似乎至關重要。

然而，關于這一獨特人群的長期性別認同結局、心理健康，特別是與生育力相關的困擾，需要更全面的數據和長期隨訪。