盡管抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療（ART）在中國(guó)取得了顯著成功，實(shí)現(xiàn)了高達(dá)95.4%的病毒抑制率，但免疫不應(yīng)答（INR）問(wèn)題依然嚴(yán)峻。根據(jù)中國(guó)疾病預(yù)防控制中心截至2024年底的數(shù)據(jù)，中國(guó)現(xiàn)存HIV/AIDS感染者超過(guò)135萬(wàn)。INR被定義為在持續(xù)接受標(biāo)準(zhǔn)化ART超過(guò)4年、且病毒載量（VL）連續(xù)3年低于50拷貝/mL的情況下，CD4⁺T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)仍無(wú)法恢復(fù)至350個(gè)/μL以上的患者群體。與免疫應(yīng)答者（IRs）相比，INR患者面臨更高的死亡率和機(jī)會(huì)性感染風(fēng)險(xiǎn)，非艾滋病定義事件已成為其主要死因，嚴(yán)重影響長(zhǎng)期生活質(zhì)量。

INR的發(fā)生與多種風(fēng)險(xiǎn)因素相關(guān)，包括高齡、低基線CD4⁺T細(xì)胞計(jì)數(shù)、感染途徑、ART方案、延遲啟動(dòng)治療、世界衛(wèi)生組織（WHO）臨床分期以及白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）、血小板計(jì)數(shù)（PLT）、血紅蛋白（Hb）、ALT、AST、血清肌酐（SCr）等實(shí)驗(yàn)室參數(shù)異常。其發(fā)病機(jī)制涉及胸腺輸出不足導(dǎo)致的T淋巴細(xì)胞生成與凋亡失衡、慢性免疫激活與T細(xì)胞耗竭、腸道菌群紊亂與微生物易位，以及CD4⁺T細(xì)胞鐵死亡和線粒體功能障礙等代謝異常。然而，當(dāng)前INR預(yù)測(cè)模型研究存在診斷標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一、預(yù)測(cè)時(shí)間窗多局限于治療初期、且部分指標(biāo)臨床可及性不高等局限。2023年中國(guó)發(fā)布的專家共識(shí)雖統(tǒng)一了診斷標(biāo)準(zhǔn)，但基于此共識(shí)的預(yù)測(cè)模型仍很匱乏。本研究旨在填補(bǔ)這一空白，結(jié)合機(jī)器學(xué)習(xí)變量篩選與列線圖構(gòu)建，為INR的早期識(shí)別提供有效工具。

本研究為一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究。主要開(kāi)發(fā)隊(duì)列來(lái)自武漢大學(xué)中南醫(yī)院2016年1月至2025年5月期間啟動(dòng)ART并完成超過(guò)4年隨訪的HIV感染者。經(jīng)過(guò)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)篩選，最終615名患者入選，并按7:3比例隨機(jī)分為訓(xùn)練集（433人）和內(nèi)部驗(yàn)證集（182人）。外部驗(yàn)證隊(duì)列來(lái)自水西縣人民醫(yī)院2012年1月至2025年8月的患者，最終納入213人。INR的定義嚴(yán)格遵循2023年共識(shí)標(biāo)準(zhǔn)。

研究收集了包括人口學(xué)特征、疾病相關(guān)特征（感染途徑、ART方案、WHO分期等）及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)（CD4⁺T細(xì)胞計(jì)數(shù)、WBC、PLT、Hb、AST、ALT、SCr、BMI等）在內(nèi)的候選變量。缺失數(shù)據(jù)（缺失率均低于5%）通過(guò)多重插補(bǔ)法處理。統(tǒng)計(jì)分析采用LASSO回歸進(jìn)行變量初篩，隨后將篩選出的變量納入多變量邏輯回歸模型以確定INR的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，并據(jù)此構(gòu)建列線圖預(yù)測(cè)模型。使用受試者工作特征（ROC）曲線下面積（AUC）、校準(zhǔn)曲線和決策曲線分析（DCA）分別在訓(xùn)練集和驗(yàn)證集中評(píng)估模型的區(qū)分度、校準(zhǔn)度和臨床凈獲益。

在總開(kāi)發(fā)隊(duì)列中，INR患者占19.84%。訓(xùn)練集與內(nèi)部驗(yàn)證集在基線特征上無(wú)顯著差異，但與外部驗(yàn)證集在性別、感染途徑、ART方案、基線CD4⁺T細(xì)胞計(jì)數(shù)等多個(gè)指標(biāo)上存在顯著差異，這提示了隊(duì)列間的異質(zhì)性。在訓(xùn)練集的組間比較中，感染途徑、HBsAg陽(yáng)性、基線CD4⁺T細(xì)胞計(jì)數(shù)、BMI、WHO臨床分期、WBC、PLT、Hb、ALT、AST、起始治療年齡和基線HIV病毒載量在IR組與INR組間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

通過(guò)LASSO回歸初步篩選出7個(gè)候選變量：起始治療年齡、基線CD4⁺T細(xì)胞計(jì)數(shù)、BMI、WBC、Hb、AST和WHO臨床分期。隨后的多變量邏輯回歸分析最終確定基線CD4⁺T細(xì)胞計(jì)數(shù)（p < 0.001）、起始治療年齡（p = 0.001）和AST水平（p = 0.014）是INR的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。其中，較高的基線CD4⁺T細(xì)胞計(jì)數(shù)是保護(hù)因素，而年齡越大、AST水平越高（>40 U/L）則風(fēng)險(xiǎn)越高。基于這三個(gè)關(guān)鍵變量，研究構(gòu)建了一個(gè)可視化的列線圖預(yù)測(cè)模型。使用時(shí)，臨床醫(yī)生可根據(jù)患者的具體情況在對(duì)應(yīng)軸線上定位得分，將各項(xiàng)得分相加得到總分，即可在風(fēng)險(xiǎn)軸上找到對(duì)應(yīng)的INR發(fā)生概率。

模型評(píng)估顯示，該列線圖在訓(xùn)練集、內(nèi)部驗(yàn)證集和外部驗(yàn)證集中的AUC值分別為0.896、0.903和0.766，表現(xiàn)出優(yōu)異的區(qū)分能力。校準(zhǔn)曲線顯示出預(yù)測(cè)概率與實(shí)際概率之間良好的一致性，決策曲線分析則證實(shí)該模型在0.1至0.8的閾值概率范圍內(nèi)能提供顯著的臨床凈獲益。

本研究嚴(yán)格依據(jù)最新的中國(guó)專家共識(shí)定義INR，解決了該領(lǐng)域長(zhǎng)期存在的診斷標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一的核心問(wèn)題。研究證實(shí)，起始治療年齡、基線CD4⁺T細(xì)胞計(jì)數(shù)和AST水平是預(yù)測(cè)INR的可靠指標(biāo)，這與既往大量研究結(jié)論一致。高齡通過(guò)導(dǎo)致胸腺功能衰退、T細(xì)胞端粒縮短和免疫衰老等機(jī)制阻礙免疫重建。低基線CD4⁺T細(xì)胞計(jì)數(shù)是預(yù)測(cè)免疫恢復(fù)不良的強(qiáng)有力指標(biāo)。AST作為肝細(xì)胞損傷的敏感標(biāo)志物，其升高反映的肝臟炎癥或壞死可能引發(fā)全身慢性低度炎癥狀態(tài)和持續(xù)免疫激活，從而加速CD4⁺T細(xì)胞功能耗竭。

相較于以往較寬松的標(biāo)準(zhǔn)，2023年共識(shí)更新后的診斷標(biāo)準(zhǔn)要求更長(zhǎng)的病毒抑制觀察期（如超過(guò)3年）和持續(xù)的CD4⁺T細(xì)胞低值，能更精準(zhǔn)地識(shí)別真正的“免疫重建不全”人群。基于新標(biāo)準(zhǔn)構(gòu)建的預(yù)測(cè)模型，其預(yù)測(cè)概率更能反映患者發(fā)生長(zhǎng)期不良結(jié)局的實(shí)際風(fēng)險(xiǎn)，為臨床決策提供了更可靠的依據(jù)。該模型有助于對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)INR個(gè)體進(jìn)行早期風(fēng)險(xiǎn)分層，促使臨床醫(yī)生考慮縮短隨訪間隔、加強(qiáng)機(jī)會(huì)性感染篩查，或更積極地探索參與免疫治療臨床試驗(yàn)的機(jī)會(huì)。

本研究也存在一些局限性。模型在外部驗(yàn)證集中的性能有所下降（AUC從0.903降至0.766），這可能源于開(kāi)發(fā)隊(duì)列（三級(jí)醫(yī)院）與驗(yàn)證隊(duì)列（縣級(jí)醫(yī)院）在人口統(tǒng)計(jì)學(xué)和臨床特征上的顯著差異，例如性別比例、主要感染途徑、患者年齡分布以及基線實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)等。這些差異可能通過(guò)影響基線免疫狀態(tài)、作為未測(cè)量生物因素的代理變量等方式，限制了模型的普適性。此外，回顧性研究設(shè)計(jì)本身可能存在選擇和損耗偏倚。未來(lái)研究需要通過(guò)納入更多樣化的地理和種族人群來(lái)擴(kuò)大樣本量，并考慮采用更先進(jìn)的機(jī)器學(xué)習(xí)算法，以增強(qiáng)模型的穩(wěn)健性和在不同臨床場(chǎng)景下的適用性。

本研究成功構(gòu)建并驗(yàn)證了一個(gè)基于起始治療年齡、基線CD4⁺T細(xì)胞計(jì)數(shù)和AST水平的列線圖模型，用于預(yù)測(cè)病毒抑制的HIV感染者發(fā)生不完全免疫重建（INR）的風(fēng)險(xiǎn)。該模型具有良好的區(qū)分度、校準(zhǔn)度和臨床實(shí)用性，是一個(gè)直觀、易用的臨床工具。它能夠幫助臨床醫(yī)生早期識(shí)別INR高危個(gè)體，從而實(shí)現(xiàn)風(fēng)險(xiǎn)分層和個(gè)性化管理，有望通過(guò)更密切的監(jiān)測(cè)和干預(yù)策略來(lái)改善患者的長(zhǎng)期預(yù)后和生活質(zhì)量。