《Frontiers in Cellular and Infection Microbiology》：Diet-induced dampness-heat psoriasis is characterized by reduced Lactobacillus and accumulation of deoxycholic acid
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本研究從中醫“內蘊濕熱”理論出發，探討飲食誘因如何通過“腸-皮軸”加重銀屑病。研究發現，刺激性飲食不僅加劇小鼠銀屑病樣皮損，更引發腸道菌群顯著失調，其特征是乳桿菌（Lactobacillus）等有益菌豐度降低。血清和糞便代謝組學揭示，這種菌群變化與膽汁酸（特別是脫氧膽酸DCA）代謝紊亂密切相關。DCA的蓄積進一步抑制肝臟法尼醇X受體（FXR）表達，激活細胞色素P450家族7亞家族A成員1（CYP7A1），導致總膽汁酸升高和肝臟脂質沉積。本研究為中醫“濕熱”證候提供了微生物-代謝維度的科學闡釋，并為通過調控腸道菌群及膽汁酸代謝干預銀屑病提供了新思路。
本文探討了飲食誘導的內蘊濕熱證型對銀屑病樣皮炎的加重作用及其潛在的微生物與代謝機制。研究采用BALB/c小鼠，通過喂養刺激性飼料（含蛋黃粉、蔗糖、大豆油及多種辛香料）建立內蘊濕熱證候模型，隨后局部應用咪喹莫特（IMQ）誘導銀屑病樣皮炎。以標準飼料喂養并應用IMQ的小鼠作為疾病對照組（PSO組），僅用標準飼料和凡士林的小鼠作為健康對照組（CON組）。實驗設計流程圖清晰展示了三組小鼠的干預流程。
內蘊濕熱證加重小鼠銀屑病癥狀
與PSO組相比，刺激性飼料喂養的SF組小鼠表現出內蘊濕熱證候的典型癥狀，如肛周紅腫、稀便。在皮損方面，SF組小鼠的銀屑病面積和嚴重程度指數（PASI）評分、表皮厚度均顯著高于PSO組。皮膚鏡檢顯示SF組鱗屑和表皮增厚更嚴重，紅斑更明顯。組織學分析證實SF組角化過度和淋巴細胞浸潤加重，Baker組織學評分更高。此外，SF組小鼠的脾臟指數以及血清中腫瘤壞死因子-α（TNF-α）和白介素-6（IL-6）的水平也顯著升高。這些結果表明，內蘊濕熱證候確實加劇了銀屑病樣炎癥表現。
內蘊濕熱證加重銀屑病中的腸道菌群失調
通過16S rDNA測序分析腸道菌群特征。雖然Alpha多樣性指數在各組間無顯著差異，但Beta多樣性分析（主坐標分析PCoA和非度量多維尺度分析NMDS）顯示，SF組的菌群結構與對照組分離最明顯，表明群落組成發生了顯著改變。在門水平上，厚壁菌門（Firmicutes）和擬桿菌門（Bacteroidetes）的相對豐度無顯著差異。然而，在屬水平上，PSO組和SF組均表現出擬桿菌屬（Bacteroides）和乳桿菌屬（Lactobacillus）豐度的降低，且在SF組中降至最低。Circos圖和冗余分析（RDA）進一步表明，這兩個菌屬的差異是構成組間菌群差異的主要貢獻者。
內蘊濕熱證銀屑病小鼠的糞便代謝特征
采用超高效液相色譜-串聯質譜（UPLC-MS/MS）進行非靶向代謝組學分析。主成分分析（PCA）和偏最小二乘判別分析（PLS-DA）顯示三組小鼠的糞便代謝特征明顯區分。差異代謝物分析發現，與CON組相比，PSO組有1123個代謝物發生改變；而與PSO組相比，SF組有1692個代謝物發生改變。通路富集分析揭示，在兩次比較中，膽汁酸代謝通路均是發生顯著改變的核心通路。具體而言，與PSO組相比，SF組小鼠糞便中有3種膽汁酸減少，4種增加。相關性分析顯示，多種膽汁酸與乳桿菌豐度呈正相關，表明糞便代謝變化，特別是膽汁酸失調，與乳桿菌的減少密切相關。
內蘊濕熱證銀屑病小鼠的血清代謝特征
血清非靶向代謝組學分析得到了與糞便代謝組學一致的結果。PCA和PLS-DA分析顯示三組血清代謝譜明顯分離。PSO組與CON組相比有436個差異代謝物，而SF組與PSO組相比有934個差異代謝物。通路富集分析再次突出膽汁酸代謝是關鍵變化通路。與PSO組相比，SF組小鼠血清中有17種膽汁酸水平升高，1種降低，其中多數為次級膽汁酸，包括多種脫氧膽酸（DCA）的蓄積。相關性分析進一步發現，這18種差異膽汁酸中，有11種與乳桿菌豐度呈顯著負相關，3種與擬桿菌屬呈負相關。
內蘊濕熱證銀屑病中的膽汁酸通路改變
為了驗證上述發現，特別是關于DCA的變化，研究進行了靶向膽汁酸定量檢測。結果證實，SF組小鼠血清中的DCA水平顯著升高。鑒于DCA具有促進體內膽汁酸和固醇蓄積及促炎作用，研究人員檢測了血清和肝臟中的總膽汁酸，發現SF組兩者均異常升高。肝臟油紅O染色顯示SF組脂質沉積顯著增加，非酒精性脂肪肝病活動度評分（NAS）和肝臟甘油三酯（TG）含量測定也證實了這一點。
在分子機制層面，法尼醇X受體（FXR）和G蛋白偶聯膽汁酸受體5（TGR5）是介導膽汁酸參與糖脂代謝的主要受體。研究發現，SF組小鼠肝臟中FXR的mRNA表達水平下降，而其下游的膽汁酸合成限速酶細胞色素P450家族7亞家族A成員1（CYP7A1）的表達則上調，TGR5的表達無顯著差異。這表明內蘊濕熱證銀屑病癥狀的加重可能與異常的DCA蓄積及FXR通路抑制有關。
討論與結論
本研究提出，刺激性飲食誘導的內蘊濕熱證候通過擾亂“腸道菌群-膽汁酸-宿主代謝軸”來加重銀屑病。在微生物層面，乳桿菌作為有益共生菌，其耗竭可能使宿主易發生炎癥和代謝紊亂。在代謝層面，DCA作為關鍵的次級膽汁酸，其蓄積與乳桿菌減少顯著相關。DCA可直接抑制乳桿菌生長，并可能通過抑制FXR信號傳導發揮致病作用。本研究中觀察到的肝臟FXR表達下調和CYP7A1上調，表明了FXR信號受損和負反饋調控失靈，這為腸道菌群改變與肝臟代謝功能障礙之間提供了合理的分子聯系。
總之，本研究綜合運用16S rDNA測序、非靶向及靶向代謝組學，揭示了內蘊濕熱證型銀屑病小鼠腸道菌群和代謝的深刻改變：乳桿菌顯著減少，DCA蓄積，并伴有加重的皮損和肝臟脂質沉積。這些發現將傳統中醫“濕熱”證候與現代微生物代謝研究聯系起來，不僅為中醫證候的現代科學內涵提供了新證據，也為未來開發針對腸道菌群或膽汁酸代謝的銀屑病治療策略指明了方向。研究的局限性包括動物模型與人類疾病的差異、因果關系有待直接驗證以及其他微生物代謝物的潛在貢獻等，未來需要無菌動物模型、菌群移植等研究進一步闡明機制。
