《Frontiers in Oncology》：A real-world 10-year follow-up analysis of survival and safety of CD20-targeted therapy in patients with Waldenstrom macroglobulinemia
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本文為一項(xiàng)來(lái)自中國(guó)福建省的單中心、10年隨訪（2014-2024年）真實(shí)世界研究，旨在評(píng)估四種以利妥昔單抗為基礎(chǔ)的CD20靶向化療免疫方案（FCR、BR、R-CHOP、RTX單藥）在華氏巨球蛋白血癥（WM）患者中的長(zhǎng)期療效與安全性。研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)CR方案總生存期（OS）最長(zhǎng)，但≥3級(jí)不良事件（AE）發(fā)生率最高；RTX單藥安全性最佳，但療效有限。研究結(jié)論支持根據(jù)患者年齡、共病、耐受性及疾病風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行個(gè)體化治療選擇，為在當(dāng)前BTK抑制劑時(shí)代，傳統(tǒng)化療免疫方案的價(jià)值提供了重要臨床參考。
研究背景
華氏巨球蛋白血癥是一種罕見(jiàn)的B細(xì)胞淋巴瘤，以骨髓淋巴漿細(xì)胞浸潤(rùn)和血清免疫球蛋白M（IgM）異常升高為特征，好發(fā)于老年人群，臨床表現(xiàn)具有高度異質(zhì)性。傳統(tǒng)化療及免疫調(diào)節(jié)藥物療效有限，且存在累積毒性、高復(fù)發(fā)及繼發(fā)惡性腫瘤風(fēng)險(xiǎn)。鑒于WM的惰性但不可治愈性，許多患者會(huì)在漫長(zhǎng)病程中接受多線治療，治療相關(guān)毒性的累積負(fù)擔(dān)巨大。大多數(shù)關(guān)鍵臨床試驗(yàn)在西方人群中進(jìn)行，而關(guān)于以CD20為靶點(diǎn)的化療免疫療法在亞洲人群中長(zhǎng)期生存和安全性的真實(shí)世界數(shù)據(jù)匱乏。此外，在中國(guó)許多地區(qū)，布魯頓酪氨酸激酶抑制劑等新型藥物歷來(lái)可及性有限。在此背景下，本研究進(jìn)行了一項(xiàng)為期10年的單中心回顧性研究，旨在描述中國(guó)WM患者接受以CD20為基礎(chǔ)的治療方案的長(zhǎng)期生存、治療模式和毒性。
材料與方法
研究納入了2014年1月至2024年1月在福建醫(yī)科大學(xué)附屬協(xié)和醫(yī)院診斷并接受CD20基礎(chǔ)化療免疫治療的128例連續(xù)WM患者。根據(jù)治療方案不同，患者被分為四組：氟達(dá)拉濱+環(huán)磷酰胺+利妥昔單抗（FCR組，n = 50）、苯達(dá)莫司汀+利妥昔單抗（BR組，n = 58）、利妥昔單抗+環(huán)磷酰胺+多柔比星+長(zhǎng)春新堿+潑尼松（R-CHOP組，n = 12）以及利妥昔單抗單藥治療（RTX組，n = 8）。治療方案的選擇基于醫(yī)生對(duì)患者年齡、合并癥負(fù)擔(dān)、國(guó)際WM預(yù)后評(píng)分系統(tǒng)（IPSSWM）風(fēng)險(xiǎn)、腫瘤負(fù)荷（IgM水平、骨髓浸潤(rùn)、淋巴結(jié)腫大）及虛弱狀況的綜合評(píng)估。
結(jié)果分析
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基線特征：四組患者在診斷年齡、脾腫大、淋巴結(jié)腫大、骨髓浸潤(rùn)等基線特征上存在顯著差異。R-CHOP組患者具有最高的中位血清IgM水平和最大的骨髓受累比例。IPSSWM風(fēng)險(xiǎn)類別的分布在四組中也存在差異，BR和R-CHOP組中高風(fēng)險(xiǎn)患者比例更高，這可能反映了臨床實(shí)踐中對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)患者更傾向于選擇強(qiáng)化療方案。
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臨床療效：FCR組在四組方案中達(dá)到最高的治療反應(yīng)。其總體客觀緩解率（ORR）為90.0%，完全緩解（CR）率為30.0%，均高于其他組。BR和R-CHOP方案在較高風(fēng)險(xiǎn)疾病患者中顯示出中等療效。但BR組表現(xiàn)出相對(duì)較高的復(fù)發(fā)率，而R-CHOP組則與顯著更高的毒性負(fù)擔(dān)相關(guān)。
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生存評(píng)估：FCR組的總生存期（OS）為（75.86 ± 22.05）個(gè)月，顯著優(yōu)于其他各組。其無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）為39.3個(gè)月，但組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性。
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安全性分析：四組治療安全性存在顯著差異。FCR組≥3級(jí)不良事件（AE）發(fā)生率最高（60%），主要為骨髓抑制（50%），包括白細(xì)胞減少（46%）和血小板減少（40%）。R-CHOP組骨髓抑制和感染風(fēng)險(xiǎn)（41.7%）更為突出。相比之下，RTX組顯示出最佳的安全性，≥3級(jí)不良事件率為25%，但其療效有限，提示適用于老年或耐受性差的患者。
討論
本研究揭示了四種治療方案在療效和毒性特征上的差異，支持個(gè)體化治療。FCR方案似乎最適合年輕、低風(fēng)險(xiǎn)、體能狀態(tài)良好的患者，但其高發(fā)的長(zhǎng)期骨髓抑制風(fēng)險(xiǎn)需仔細(xì)權(quán)衡利弊。BR方案可作為許多中�；颊叩挠行б痪�選擇。利妥昔單抗單藥治療可能適用于無(wú)法耐受強(qiáng)化療免疫治療的老年或虛弱患者。R-CHOP方案則保留給腫瘤負(fù)荷較高或具有侵襲性臨床特征的特定患者。
當(dāng)前，WM的治療格局在過(guò)去十年中已發(fā)生重大變化。最新的指南推薦BTK抑制劑（如澤布替尼或伊布替尼，聯(lián)合或不聯(lián)合利妥昔單抗）作為許多有癥狀WM患者（尤其是一線和復(fù)發(fā)/難治性）的優(yōu)選方案。這些藥物與傳統(tǒng)化療免疫療法相比，已顯示出高緩解率、持久的疾病控制及總體上良好的毒性特征。然而，BTK抑制劑在中國(guó)的可及性正在逐步推廣，但在不同地區(qū)仍存在差異，來(lái)自亞洲人群的長(zhǎng)期真實(shí)世界數(shù)據(jù)仍然相對(duì)稀少。因此，本研究以FCR、BR、R-CHOP和利妥昔單抗單藥治療為主的單中心隊(duì)列，為在BTK抑制劑廣泛可用前接受治療或不適合持續(xù)BTK抑制的患者，提供了一個(gè)重要的生存和安全性結(jié)果基準(zhǔn)。
結(jié)論
總之，在這項(xiàng)為期10年的單中心真實(shí)世界隊(duì)列中，基于CD20的化療免疫療法在WM患者中實(shí)現(xiàn)了持久的疾病控制和可接受的長(zhǎng)期安全性。FCR、BR、R-CHOP和利妥昔單抗單藥療法在療效和毒性特征上的差異，支持了需考慮患者年齡、合并癥和耐受性的個(gè)體化治療方法。在當(dāng)前BTK抑制劑方案日益普及的時(shí)代，本研究結(jié)果為接受或繼續(xù)接受基于CD20的化療免疫療法的患者（特別是在無(wú)法獲得或禁忌使用新型藥物的環(huán)境下）的生存和安全性結(jié)局提供了有用的基準(zhǔn)。本研究的關(guān)鍵局限性包括其單中心回顧性設(shè)計(jì)、潛在的選擇偏倚、R-CHOP組和利妥昔單抗單藥組樣本量較小、基線特征（如IPSSWM評(píng)分和CXCR4突變狀態(tài)）的組間異質(zhì)性，以及缺乏前瞻性收集的患者報(bào)告結(jié)局或經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的生活質(zhì)量評(píng)估工具。未來(lái)的多中心前瞻性研究，需納入系統(tǒng)性分子譜分析和BTK抑制劑策略，以及標(biāo)準(zhǔn)化的患者報(bào)告結(jié)局，以完善風(fēng)險(xiǎn)適應(yīng)性的治療策略，優(yōu)化WM患者的長(zhǎng)期管理。
