《Frontiers in Endocrinology》：Uric acid and hyperuricemia in relation to non-alcoholic fatty liver disease among individuals with type 2 diabetes: insights from a cross-sectional analysis
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這篇綜述性研究通過橫斷面設計，深入探討了在2型糖尿�。═2DM）這一高危人群中，血清尿酸（UA）水平、高尿酸血癥與非酒精性脂肪性肝�。∟AFLD）之間的獨立關聯。研究發現，在調整多種代謝混雜因素后，高尿酸血癥及血清UA升高仍是NAFLD的獨立風險因子，揭示了UA在T2DM患者NAFLD早期識別和風險評估中的潛在臨床應用價值。
引言
近年來，非酒精性脂肪性肝�。∟AFLD）已成為全球最主要的慢性肝病，約影響全球近四分之一的成年人。其疾病譜可從單純性脂肪變進展為炎癥性肝損傷、嚴重纖維化、肝硬化乃至肝細胞癌。NAFLD與多種代謝異常密切相關，如2型糖尿�。═2DM）、心血管疾病和慢性腎�。–KD）。尤其值得注意的是，T2DM與NAFLD存在高度重疊，估計有50%至70%的T2DM患者同時患有NAFLD。兩者相互促進，T2DM可能加速NAFLD進展，而NAFLD又會加劇胰島素抵抗和血糖控制不佳。因此，識別T2DM患者中NAFLD的潛在影響因素對于早期發現和預防至關重要。
尿酸（UA）是嘌呤代謝的終產物，其水平升高會導致高尿酸血癥和痛風。越來越多的證據表明，UA廣泛參與代謝綜合征、胰島素抵抗、心血管疾病和肝臟疾病的發病機制。既往研究已在普通人群中發現UA與NAFLD呈正相關，其潛在機制可能涉及促進肝臟脂質沉積、氧化應激和炎癥過程。然而，專門針對T2DM人群探討UA與NAFLD關系的研究仍很缺乏，尤其是在排除肥胖、高血壓、血脂異常和腎功能不全等常見代謝合并癥的混雜影響后，這種關聯是否獨立存在尚不明確。明確血清UA和高尿酸血癥是否與T2DM患者的NAFLD獨立相關具有重要的臨床意義，有助于基于預后特征對患者進行分類并指導針對性的預防措施。
方法
本研究為一項在鄭州人民醫院開展的單中心橫斷面研究。在2024年1月至2025年1月期間，共納入952名符合標準的T2DM患者。納入標準包括年齡≥18歲、符合T2DM診斷標準、擁有完整的包含血清UA檢測、肝臟超聲和其他相關代謝指標的醫療記錄。排除了已知其他肝臟疾病、妊娠或哺乳期婦女、患有嚴重心腦血管疾病、惡性腫瘤或其他終末期疾病、嚴重血液或免疫系統異常以及數據缺失的患者。
研究變量從醫院電子健康記錄和實驗室信息管理系統中提取，包括人口統計學信息、合并癥、人體測量學指標、實驗室指標和用藥情況。高尿酸血癥的診斷依據中國常用臨床標準：男性血清UA > 420 μmol/L，女性 > 360 μmol/L。NAFLD的診斷基于腹部彩色多普勒超聲檢查，由經驗豐富的放射科醫師根據國際標準進行，并排除了酒精性肝病、病毒性肝炎等其他繼發性肝脂肪變原因。
統計學分析采用R軟件。連續變量以中位數和四分位數范圍表示，分類變量以頻數和百分比表示。采用多變量邏輯回歸模型評估血清UA（連續變量及Z-score標準化后）和高尿酸血癥與NAFLD的關聯，結果以比值比（OR）和95%置信區間（CI）表示。模型1未調整，模型2僅調整年齡，模型3則廣泛調整了包括年齡、高血壓、高脂血癥、超重/肥胖、BMI、DBP、肝酶、血脂、血糖、腎功能指標在內的多種協變量。此外，還進行了按年齡、性別、高血壓、高脂血癥、超重/肥胖分層的亞組分析，以及排除慢性腎病（CKD）患者的敏感性分析。采用限制性立方樣條（RCS）和廣義可加模型（GAM）分析UA與NAFLD風險之間的非線性劑量-反應關系。
結果
臨床特征
研究共納入952名T2DM患者，中位年齡67歲。其中，407人（42.8%）患有高尿酸血癥。與無高尿酸血癥者相比，高尿酸血癥組患者的高血壓、高脂血癥、超重/肥胖以及NAFLD的患病率均顯著更高，且BMI、GGT、甘油三酯、TC、LDL-C、BUN、肌酐和UA水平更高，HDL-C水平更低。將患者按是否患有NAFLD分組比較發現，NAFLD組患者更年輕，且高血壓、高脂血癥、超重/肥胖的患病率以及BMI、DBP、ALT、AST、總膽紅素、GGT、白蛋白、FBG、HbA1c、甘油三酯、TC、LDL-C和血清UA水平顯著更高，而HDL-C、BUN和血清肌酐水平則更低。
尿酸和高尿酸血癥與NAFLD的多變量關聯
多變量邏輯回歸分析顯示，在完全調整的模型3中，高尿酸血癥與NAFLD風險獨立相關（OR = 1.660， 95% CI: 1.094–2.521， p= 0.017）。血清UA每升高1 μmol/L，NAFLD風險增加0.3%（OR = 1.003， 95% CI: 1.001–1.005）。血清UA每升高一個標準差（SD），NAFLD風險增加26.6%（OR = 1.266， 95% CI: 1.050–1.526）。
亞組分析
亞組分析顯示，高尿酸血癥與NAFLD的關聯在年齡>60歲、患有高血壓、超重/肥胖或無高脂血癥的亞組中仍然顯著。血清UA每升高一個SD與NAFLD風險增加的相關性，在年齡>60歲、男性、無高脂血癥以及超重/肥胖的亞組中顯著。值得注意的是，在無高脂血癥的亞組中，這種關聯最強（OR = 1.508）。
敏感性分析
排除CKD患者后的敏感性分析結果與主分析一致：高尿酸血癥仍與NAFLD顯著相關（OR = 1.678），且UA每升高1個SD，NAFLD風險增加31.6%（OR = 1.316）。
UA與NAFLD關聯的線性模式分析
RCS分析顯示，在三個分析模型中，更高的血清UA水平均與NAFLD風險穩步上升相關，且未檢測到顯著的非線性趨勢（非線性p> 0.05），表明存在線性關聯。GAM分析進一步證實了UA與NAFLD之間存在統計學上顯著的線性關系（EDF接近1）。
討論
本研究在T2DM患者中發現，血清UA水平和高尿酸血癥與NAFLD風險獨立相關，且存在線性劑量-反應關系。這支持了UA可作為該高危人群NAFLD早期識別和風險分層的實用且經濟的生物標志物。本研究的優勢在于樣本量較大、來源于真實臨床環境、調整了廣泛的混雜因素、采用了多種統計分析手段并進行了深入的亞組分析。
現有大量證據表明UA與NAFLD在普通人群中相關，但本研究專門聚焦于T2DM患者，量化了其效應大小。UA可能通過損害肝細胞線粒體功能、增加氧化應激、激活NLRP3炎癥小體等機制促進肝臟脂肪變性和炎癥，從而在NAFLD的發生發展中扮演主動角色。然而，孟德爾隨機化研究提示，遺傳決定的高UA水平可能不會直接導致NAFLD風險增加，表明UA更可能是一個反映潛在代謝紊亂的標志物，而非直接的病因驅動因素，尤其是在T2DM這樣的復雜代謝人群中。
研究局限性與展望
本研究的局限性包括橫斷面設計無法確定因果關系、使用超聲而非肝活檢診斷NAFLD可能低估疾病嚴重度、可能存在未測量的混雜因素（如飲食、運動）、單中心設計可能限制結果外推性，以及缺乏深入的機制性生物標志物。未來需要多中心縱向研究，納入更全面的代謝和炎癥譜分析，以闡明UA在NAFLD發展中的具體作用，并評估降尿酸治療是否具有治療價值。
結論
綜上所述，在T2DM患者中，血清UA水平升高和高尿酸血癥均獨立與更高的NAFLD風險相關。鑒于NAFLD在糖尿病患者中的高患病率和重大健康影響，常規監測UA有助于及早識別高危個體，并促進個性化的疾病管理策略。未來，將UA及相關代謝指標整合到利用人工智能和臨床決策支持系統的預測模型中，可能會優化T2DM患者NAFLD的早期檢測和針對性干預。
