《Frontiers in Endocrinology》：Effects of different dosages of Sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors on glucose level change in patients with type 2 diabetes stratified by HbA1c and renal function: a systematic review and meta-analysis
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本綜述通過系統評價和薈萃分析，探討了SGLT2抑制劑（SGLT2i）高、低劑量方案對2型糖尿病（T2DM）患者血糖控制效果的差異。結果表明，無論患者基線HbA1c水平或腎小球濾過率（GFR）如何，高劑量SGLT2i僅比低劑量帶來微小且臨床意義有限的額外糖化血紅蛋白（HbA1c）降低（0.06%–0.16%）。這提示對于血糖控制不佳的T2DM患者，劑量遞增帶來的額外血糖獲益有限，臨床決策需審慎權衡。
背景
2型糖尿病（T2DM）因其相關的心血管發病率和死亡率，構成了全球重大的健康挑戰。鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2（SGLT2）抑制劑作為一類新型降糖藥物，通過抑制腎小管對葡萄糖的重吸收、促進尿糖排泄來發揮降糖作用。市面上幾乎所有的SGLT2抑制劑都有高、低兩種劑量選擇，通常推薦從低劑量起始，對需要進一步控制血糖的患者則升級至高劑量。這一做法的前提假設是，高劑量比低劑量能帶來更優越的血糖降低效果。然而，此前的薈萃分析報告稱，高、低劑量之間的降糖療效差異甚微，高劑量僅比低劑量額外降低糖化血紅蛋白（HbA1c）約0.08%–0.18%。這引發了一個重要的臨床問題：對于所有血糖控制不佳的患者，是否有必要處方高劑量？或者說，是否存在特定的亞組人群能更多地從劑量升級中獲益？
患者的基線血糖水平和腎功能顯著影響SGLT2抑制劑的降糖效果。研究表明，SGLT2抑制劑在HbA1c水平較高的患者中療效更佳，而在腎小球濾過率（GFR）降低的患者中其效力會減弱。然而，在血糖水平和腎功能各異的患者中，高劑量SGLT2抑制劑是否能比低劑量提供額外益處，此前尚不明確，也沒有薈萃分析專門探討過這一問題。因此，本研究旨在系統評估所有當前可用的SGLT2抑制劑在依據基線HbA1c和腎功能分層的T2DM患者中，高、低劑量的療效差異。
材料與方法
本研究遵循系統評價和薈萃分析優先報告項目（PRISMA）指南進行。研究者系統檢索了截至2024年11月24日的PubMed、Cochrane Library和EMBASE數據庫，以尋找涉及成人T2DM患者使用SGLT2抑制劑的隨機對照試驗（RCT）。主要結局指標是糖化血紅蛋白的變化，并根據HbA1c和GFR水平進行分層。預設的亞組分析基于不同的血糖水平（HbA1c≥8%與<8%；≥8.5%與<8.5%；≥9%與<9%）、腎功能水平（GFR ≥45與<45 mL/min/1.73 m2；≥60與<60 mL/min/1.73 m2；≥90與<90 mL/min/1.73 m2）以及具體的SGLT2抑制劑種類進行。
研究納入了那些干預措施為使用SGLT2抑制劑（單藥或聯合其他降糖治療）、患者同時接受獲批的高劑量和低劑量SGLT2抑制劑治療、隨訪期至少12周、參與者不少于100人的RCT。排除標準包括會議摘要、綜述、信件、社論、病例報告、觀察性研究和延長研究。數據提取和質量評估由兩名獨立評審員完成，使用Cochrane協作網的偏倚風險評估工具（RoB 2.0）。采用隨機效應模型進行薈萃分析，異質性通過I2統計量評估。
研究選擇與特征
通過數據庫檢索，最初識別出5023篇文章。去除重復項后，對3196篇文章的標題和摘要進行了篩選。其中，431篇文章進行了全文審查，最終有23項研究符合納入標準，用于基于HbA1c和腎功能的分層分析。1c和腎功能分層統計。">
這23項研究全部被納入傳統的兩兩薈萃分析。其中，17項研究（n = 7,021）被納入HbA1c分層分析，8項研究（n = 7,998）被納入GFR分層分析。納入研究和參與者的詳細特征已在原文表格中列出。
主要發現
總體及分亞組的降糖效果分析
總體而言，高劑量SGLT2抑制劑在降低血糖水平方面僅比低劑量制劑略微有效，平均差異為-0.08%（95% CI：-0.12， -0.04）。在所評估的藥物中，坎格列凈（canagliflozin）的效果最大（-0.16%），其次為達格列凈（dapagliflozin， -0.09%）、恩格列凈（empagliflozin， -0.08%）和艾托格列凈（ertugliflozin， -0.05%）。研究間未觀察到顯著的異質性。
進一步評估不同血糖分層（HbA1c高于或低于8%、8.5%、9%）下的劑量對HbA1c降低的影響。在所有比較中，與低劑量治療相比，高劑量SGLT2抑制劑額外降低了0.06%至0.16%的HbA1c。1c ≥8%或<8%， ≥8.5%或<8.5%， ≥9%或<9%的患者HbA1c平均降低的影響。">
同樣，根據不同腎功能分層（GFR高于或低于45、60、90 mL/min/1.73 m2）分析了高、低劑量SGLT2抑制劑的降糖效果。結果顯示，在所有腎功能分層中，劑量組間HbA1c降低的差異極小，變化范圍在-0.07%至0.04%之間。2， ≥60或<60 mL/min/1.73 m2， ≥90或<90 mL/min/1.73 m2的患者HbA1c平均降低的影響。">
考慮到不同SGLT2抑制劑的內在差異（如親和力、效力、代謝處置、藥代動力學和藥效學特征）可能影響觀察到的劑量差異，研究者還根據輕度腎功能損害時藥物暴露的曲線下面積（AUC）增加幅度（<50% vs ≥50%）進行了額外的分層亞組薈萃分析。結果表明，高劑量SGLT2抑制劑相比低劑量治療僅帶來輕微的額外HbA1c降低，且亞組間差異無統計學顯著性，提示藥物代謝差異并未顯著改變治療效果。
敏感性分析與發表偏倚
留一法敏感性分析顯示，無論排除哪項研究，結果均保持穩定，表明結論具有穩健性。漏斗圖視覺對稱，未檢測到發表偏倚的證據。
討論與機制闡釋
本研究發現，高劑量SGLT2抑制劑在不同血糖分層中僅提供微弱的降糖優勢，額外HbA1c降低幅度極小；在不同腎功能組中，效果差異也微乎其微。這意味著，即使對于HbA1c大于9%且GFR大于90 mL/min、理論上可能更多受益于高劑量的患者，高劑量帶來的額外血糖益處也可能在臨床上有限。
這種劑量間降糖效能的微小差異，很可能反映了SGLT2抑制劑的尿糖排泄并不表現出強烈的劑量-效應關系。既往研究數據顯示，不同劑量組的24小時尿糖排泄量雖有差異，但增幅有限。雖然腎糖排泄會隨著GFR和血漿葡萄糖水平的升高而增加，但尚無研究評估不同劑量SGLT2抑制劑如何影響具有不同HbA1c和GFR水平患者的葡萄糖排泄。本研究分析表明，即使在HbA1c升高的患者中，高、低劑量間的降糖差異也極小，這與HbA1c較低患者中觀察到的差異相當。這表明，無論基線血糖如何，高劑量和低劑量對腎糖排泄的影響相似。此外，由于GFR降低會損害尿糖排泄，高、低劑量在各個GFR類別中缺乏療效差異，進一步支持了增加SGLT2抑制劑劑量在此類患者中可能提供有限額外益處的觀點。
劑量對其他臨床結局及安全性的影響
除了降糖特性，SGLT2抑制劑還能帶來減輕體重、降低血壓和心腎保護等益處。然而，這些臨床效應在高、低劑量之間似乎也沒有實質性差異。薈萃分析顯示，高劑量SGLT2抑制劑比低劑量方案帶來的體重減輕略多（約0.263–0.556 kg），但在額外的血壓降低方面未觀察到顯著優勢。
目前關于SGLT2抑制劑心腎保護效應劑量依賴性的證據仍然有限。一項網絡薈萃分析報告稱，在不同劑量的SGLT2抑制劑之間，全因死亡率和心血管事件的降低沒有顯著差異。同樣，腎臟保護結局（包括尿白蛋白和估算腎小球濾過率的變化）在達格列凈和恩格列凈的高、低劑量方案之間也未顯示出顯著變化。
在安全性方面，SGLT2抑制劑已知的不良反應包括糖尿病酮癥酸中毒、尿路和生殖器感染、低血壓等。多項薈萃分析報告稱，高、低劑量之間這些不良事件的風險沒有顯著差異。盡管如此，一些數據表明，高劑量可能會增加特定副作用的風險。例如，每日10 mg的達格列凈與尿路感染風險增加顯著相關，而5 mg劑量則無此關聯。與100 mg劑量相比，300 mg的坎格列凈也觀察到更多容量相關不良事件的趨勢。
研究的優勢與局限性
本研究的優勢在于全面評估了SGLT2抑制劑不同劑量對T2DM患者的降糖效果，并首次按基線HbA1c水平和腎功能進行分層分析，納入了更多新近批準的藥物，豐富了當前對SGLT2抑制劑劑量-效應關系的理解。
局限性在于，大多數納入的試驗排除了估算腎小球濾過率低于30 mL/min/1.73 m2的參與者，限制了評估在4期慢性腎臟病患者中治療效果的能力。此外，可用于特定結局（尤其是按腎功能分層）的研究數量相對較少，限制了對性別、年齡和合并癥等進行更精細亞組分析的能力。
結論
總而言之，本研究結果表明，SGLT2抑制劑的劑量變化并未在不同血糖水平或不同腎功能狀態的患者群體中帶來具有臨床意義的血糖改善差異。因此，對于血糖控制不佳的2型糖尿病患者，起始或升級至高劑量SGLT2抑制劑治療可能不會帶來額外的血糖獲益。在考慮使用更高劑量時，臨床醫生應仔細評估獲益-風險比，以確保最佳的治療效果。
