在成年組織中，干細(xì)胞的功能依賴于其周圍的特殊微環(huán)境，即干細(xì)胞生態(tài)位。傳統(tǒng)上，皮膚干細(xì)胞生態(tài)位的研究聚焦于成纖維細(xì)胞、免疫細(xì)胞、脂肪細(xì)胞和神經(jīng)等成分。然而，越來越多的證據(jù)開始揭示，血管內(nèi)皮細(xì)胞（VECs）——這些形成血管和淋巴管的細(xì)胞——可能不僅僅是輸送氧氣和營養(yǎng)的管道，它們自身也能作為動態(tài)的信號生態(tài)位，通過分泌所謂的“血管分泌”（Angiocrine）因子，深刻地影響鄰近上皮干細(xì)胞的行為。這篇綜述旨在闡明這一新興領(lǐng)域，探討VECs在皮膚穩(wěn)態(tài)、應(yīng)激反應(yīng)及腫瘤發(fā)生中作為上皮干細(xì)胞信號生態(tài)位的潛在作用。

毛囊干細(xì)胞（HFSCs）大部分時(shí)間處于靜息狀態(tài)，并與包括成纖維細(xì)胞、免疫細(xì)胞和神經(jīng)在內(nèi)的多種生態(tài)位成分積極交流。直到最近，VECs才被確認(rèn)為HFSCs可能的生態(tài)位成分。HFSCs毗鄰一個(gè)穩(wěn)定的靜脈結(jié)構(gòu)——小靜脈環(huán)，該結(jié)構(gòu)在整個(gè)毛發(fā)周期（休止期、生長期、退行期）中保持結(jié)構(gòu)穩(wěn)定，而其周圍的皮膚血管系統(tǒng)則隨著HFSC的激活而動態(tài)重塑。在生長期，為滿足毛囊基質(zhì)細(xì)胞增殖帶來的代謝需求，血管生成增加，血液VECs數(shù)量擴(kuò)張，同時(shí)淋巴VECs數(shù)量減少。相反，在退行期，血管通過細(xì)胞凋亡進(jìn)行修剪重組。

VECs能夠通過分泌信號分子影響HFSCs。一個(gè)關(guān)鍵的例子是BMP（骨形態(tài)發(fā)生蛋白）信號通路，它是維持HFSC靜息狀態(tài)的核心通路。研究發(fā)現(xiàn)，在皮膚VECs中特異性刪除Alk1基因，會導(dǎo)致VECs中BMP配體（如BMP4）表達(dá)上調(diào)，進(jìn)而通過增強(qiáng)BMP信號傳導(dǎo)誘導(dǎo)HFSC進(jìn)入靜息狀態(tài)，并延長毛發(fā)休止期。這一過程具有階段特異性，主要影響休止期的HFSCs，而對生長期的影響較小。值得注意的是，在淋巴VECs中單獨(dú)刪除Alk1并不會阻礙HFSC激活，表明在此背景下，誘導(dǎo)靜息的信號主要來源于血管而非淋巴管。

反之，HFSCs也主動向VECs發(fā)出信號，影響其行為和空間組織。例如，HFSCs在生長期分泌促血管生成信號刺激VEC增殖。它們還通過分泌血管生成素4/7、netrin-4以及Wnt配體等血管重塑因子，調(diào)控整個(gè)毛發(fā)周期中淋巴毛細(xì)血管的組織和定位。此外，HFSCs中的轉(zhuǎn)錄因子RUNX1通過調(diào)控Ntn4、Sema3e、Edn1、Figf等靶基因的表達(dá)，在維持血管組織方面扮演著重要角色，凸顯了HFSCs作為協(xié)調(diào)皮膚穩(wěn)態(tài)中樞信號樞紐的雙重功能。

毛囊間表皮（IFE）作為身體的保護(hù)屏障，其基底層的增殖性細(xì)胞持續(xù)更新表皮。盡管IFE本身無血管，但其基底細(xì)胞從真皮上層的致密毛細(xì)血管網(wǎng)——淺表乳頭叢（SPP）獲取氧氣和營養(yǎng)。與毛囊血管不同，在穩(wěn)態(tài)下（至少在無毛的鼠爪皮膚中），SPP保持相對靜止。

目前，VEC直接向IFE干/祖細(xì)胞發(fā)出信號的證據(jù)較少，血管-表皮的通信更多地由周細(xì)胞和真皮間充質(zhì)細(xì)胞等血管周圍細(xì)胞介導(dǎo)。然而，在特定背景下，血管變化能間接調(diào)節(jié)IFE細(xì)胞行為。例如，在懷孕期間，腹部皮膚血流量和血管密度增加。VECs會上調(diào)FSTL1的表達(dá)，促進(jìn)肌成纖維細(xì)胞分化，后者進(jìn)而分泌SFRP1。同時(shí)，動脈壁的血管平滑肌細(xì)胞分泌IGFBP2。這些因子共同誘導(dǎo)IFE干細(xì)胞產(chǎn)生Tbx3⁺瞬時(shí)祖細(xì)胞群，以適應(yīng)皮膚伸展。相反，與衰老相關(guān)的血管萎縮會導(dǎo)致真皮硬化，并通過Piezo1介導(dǎo)的鈣離子內(nèi)流驅(qū)動IFE干/祖細(xì)胞分化。

皮膚承受著多種壓力，如紫外線照射和銀屑病中的免疫驅(qū)動性炎癥。在這些應(yīng)激源下，皮膚血管系統(tǒng)會發(fā)生重塑，VEC-SC信號互作的改變可能影響皮膚生理，但目前對此了解尚淺。

急性紫外線暴露會引發(fā)血管信號變化，參與“曬傷”反應(yīng)。暴露于UV的角質(zhì)形成細(xì)胞上調(diào)促血管生成因子（如VEGF-A、bFGF），同時(shí)減少血管靜息信號（如TSP1、IFN-β），導(dǎo)致血管擴(kuò)張和VEC增殖。VEGF-A升高也會導(dǎo)致淋巴管滲漏�？紤]到淋巴管通透性可能影響HFSC的調(diào)控，這種血管改變可能間接影響紫外線暴露下的上皮SC行為。此外，血管通透性增加有利于攜帶彈性蛋白酶的白細(xì)胞募集至紫外線暴露的皮膚，降解細(xì)胞外基質(zhì)蛋白，加劇皮膚光損傷。內(nèi)皮源性一氧化氮（NO）信號有助于表皮穩(wěn)態(tài)，但UV誘導(dǎo)的內(nèi)皮型一氧化氮合酶（eNOS）解偶聯(lián)會產(chǎn)生活性氧，損傷角質(zhì)形成細(xì)胞并激活細(xì)胞周期檢查點(diǎn)，長期可能損害表皮SC池。

銀屑病是病理性免疫驅(qū)動炎癥導(dǎo)致血管-表皮耦合異常的另一個(gè)例子。活化的CD4⁺T細(xì)胞誘導(dǎo)角質(zhì)形成細(xì)胞產(chǎn)生VEGF-A，增加血管生成，形成血管化與炎癥的反饋循環(huán)。銀屑病皮膚中BMP4減少以及HFSC內(nèi)在擾動（如cJun/JUNB缺失）可導(dǎo)致增生和炎癥。雖然尚未直接與VECs本身關(guān)聯(lián)，但炎癥導(dǎo)致的異常血管化原則上可能影響表皮SC的狀態(tài)和表觀遺傳記憶。

血管重塑和血管生成是實(shí)體瘤生長的核心特征。大多數(shù)腫瘤必須誘導(dǎo)新生血管形成才能生長。VEC在不同組織中的異質(zhì)性表明它們可以采納區(qū)域特異性的功能狀態(tài)，這可能被腫瘤利用。

有證據(jù)表明，癌癥干細(xì)胞（CSC）也可能利用血管周圍生態(tài)位來維持生存。在鱗狀細(xì)胞癌（SCC）中，CSC分泌VEGF以旁分泌方式刺激血管生成，從而為CSC創(chuàng)造血管周圍生態(tài)位。同時(shí)，VEGF也通過Nrp1以自分泌環(huán)路直接作用于CSC，刺激癌干性和更新。

除了腫瘤來源的血管生成信號外，在上皮SC中表達(dá)的癌基因也能對血管重塑產(chǎn)生非細(xì)胞自主性影響。例如，RUNX1在皮膚上皮腫瘤中過表達(dá)，并且是皮膚鱗狀細(xì)胞腫瘤發(fā)生所必需的。腫瘤似乎利用了RUNX1在促進(jìn)干細(xì)胞激活方面的多效性作用，既通過細(xì)胞內(nèi)在機(jī)制，也通過血管生成信號，并對之產(chǎn)生依賴。

經(jīng)典范式認(rèn)為血管增加會促進(jìn)腫瘤侵襲性，但新興數(shù)據(jù)挑戰(zhàn)了血管 exclusively 促瘤的觀點(diǎn)。在穩(wěn)態(tài)條件下，位于血管周圍生態(tài)位的上皮SC群體主要保持靜息。如果類比正常和病理狀況，可能得出血管周圍生態(tài)位也能促進(jìn)靜息，從而將CSC維持在受限狀態(tài)。這在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中已得到證實(shí)，該腫瘤中的CSC聚集在CD34⁺血管周圍。血管內(nèi)皮細(xì)胞來源的Semaphorin 3G（SEMA3G）可通過降低生存因子c-MYC的穩(wěn)定性來抑制CSC增殖。這些發(fā)現(xiàn)與毛囊周期中的研究廣泛一致，即VECs能對附近的HFSCs施加背景依賴性的、誘導(dǎo)靜息的作用。

有趣的是，血管因子ALK1在多種癌癥中上調(diào)，并與不良預(yù)后相關(guān)。鑒于在皮膚VECs中缺失ALK1會通過BMP信號誘導(dǎo)HFSC靜息，一個(gè)重要的未來研究方向是，ALK1抑制劑是否也能在皮膚腫瘤中使VEC來源的血管分泌信號“正常化”。理論上，這種效應(yīng)不僅可以通過限制營養(yǎng)供應(yīng)來遏制腫瘤進(jìn)展，還可能通過將CSC維持在更靜息的狀態(tài)來不利于腫瘤生長。

綜上所述，盡管皮膚血管系統(tǒng)作為干細(xì)胞生態(tài)位的研究剛剛興起，但現(xiàn)有證據(jù)強(qiáng)烈支持VECs能夠在特定背景下作為HFSCs的信號生態(tài)位。從穩(wěn)態(tài)的毛發(fā)周期調(diào)節(jié)，到應(yīng)激反應(yīng)和腫瘤發(fā)生，血管內(nèi)皮細(xì)胞與上皮干細(xì)胞之間的雙向?qū)υ挊?gòu)成了皮膚生物學(xué)中一個(gè)復(fù)雜而重要的新維度。深入揭示這些相互作用的機(jī)制，不僅對理解基礎(chǔ)皮膚干細(xì)胞生物學(xué)至關(guān)重要，也可能為未來治療皮膚病和腫瘤的血管靶向療法開辟新途徑。