《Frontiers in Immunology》：The immune landscape of systemic sclerosis: from pathogenic mechanisms to precision therapeutic breakthroughs
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本綜述系統闡述了系統性硬化癥（SSc）的復雜免疫失調網絡，涵蓋先天性與適應性免疫細胞異常、免疫-間質-血管三聯網絡的細胞間通訊，以及基于高通量組學技術的分子分型。文章重點總結了靶向IL-6受體、B細胞、JAK-STAT通路及T細胞共刺激等新興療法的臨床進展，并指出整合多組學與人工智能（AI）是實現個體化精準治療、逆轉纖維化的未來方向。
解碼系統性硬化癥的復雜免疫世界
系統性硬化癥（SSc）是一種以免疫失調、微血管損傷和多器官纖維化為特征的慢性自身免疫病。近年來，單細胞與空間多組學技術深刻揭示了其免疫微環境的高度異質性，推動了從“免疫圖景繪制”到“精準干預”的診療范式轉變。
高通量組學技術解碼SSc免疫圖景
傳統研究方法因掩蓋細胞異質性，長期阻礙了對SSc發病機制的深入理解。單細胞RNA測序（scRNA-seq）技術成功識別了皮膚微環境中多種功能特化的成纖維細胞亞群（如SFRP2+、COMP+細胞），并揭示SFRP2hi/DPP4+成纖維細胞是肌成纖維細胞的前體細胞。空間轉錄組學與蛋白質組學的整合應用，則以前所未有的時空分辨率剖析了纖維化微環境中成纖維細胞亞群的組成、空間分布及其與免疫細胞的相互作用網絡，例如發現ACKR3在肌成纖維細胞前體中的特異性表達可通過CXCL12/CXCR4通路募促炎巨噬細胞。
先天與適應性免疫的失調
在SSc中，先天免疫和適應性免疫相互關聯、逐步推進疾病進程。
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先天免疫：早期發病的啟動者
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樹突狀細胞（DCs）：在SSc患者皮膚、肺和外周血中數量增加、功能亢進。漿細胞樣DC（pDCs）通過I型干擾素（IFN）通路失調和miR-126等異常驅動纖維化，并表現出獨特的糖酵解代謝特征，其頻率與纖維化嚴重程度正相關。
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單核細胞/巨噬細胞：是SSc“免疫-纖維化軸”的核心。巨噬細胞向M2（促纖維化）表型極化，分泌TGF-β、IL-10直接激活成纖維細胞。值得注意的是，SSc中大量單核/巨噬細胞共表達M1（CD86）和M2（CD206）表面標志，形成“混合”表型，這在有肺受累的患者中尤為突出。
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中性粒細胞：是早期血管病變的關鍵介質。中性粒細胞胞外陷阱（NETs）在SSc患者中增加，與雷諾現象和早期疾病階段相關。中性粒細胞與淋巴細胞比值（NLR）這一簡易臨床參數，與間質性肺病（ILD）嚴重程度、疾病進展和死亡率相關。
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自然殺傷（NK）細胞：循環中常規NK細胞數量減少，且減少程度與肺動脈高壓（PAH）強相關，具有潛在診斷價值。剩余NK細胞則表現出活化表型，并能誘導內皮細胞（EC）微粒釋放，直接導致血管內皮損傷。
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適應性免疫：維持慢性自身免疫與纖維化
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T細胞亞群失衡：SSc以Th1、Th2、Th17、Th22亞群的共激活為特征。Th2和Th17反應與嚴重的ILD和肺纖維化尤其相關。
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調節性T細胞（Tregs）：盡管數量可能增加，但普遍認為SSc的Tregs表現出深刻的免疫抑制功能障礙，甚至有些會發生“功能轉換”，產生IL-17等促纖維化細胞因子，直接促進皮膚纖維化。
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Th17/Treg平衡破壞：是SSc的一個核心機制。Th17細胞及其特征性細胞因子IL-17A在患者外周血、皮膚和肺中升高，其頻率與疾病活動度、皮膚纖維化程度相關，并與PAH等嚴重并發癥相關。
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濾泡輔助性T細胞（Tfh）：循環Tfh細胞數量增加，其頻率與疾病嚴重程度正相關。它們通過IL-21信號促進漿母細胞分化，驅動自身抗體（如抗拓撲異構酶I抗體）產生。
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B細胞：其失調是多層面的，包括亞群分布改變（初始B細胞擴增，調節性B細胞功能缺陷）、耐受檢查點缺陷、表面分子（如FcγRIIB減少）和BAFF信號異常，共同導致自身反應性B細胞克隆存活、擴增和自身抗體過量產生。
免疫-間質-血管網絡中的細胞間通訊
SSc的發病并非由孤立的細胞類型驅動，而是由免疫細胞、間質細胞（主要是成纖維細胞）和內皮細胞組成的復雜雙向通訊網絡——“免疫-間質-血管三聯網絡”共同維持炎癥、血管損傷和纖維化。
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細胞因子信號：TGF-β是促纖維化的核心細胞因子，可誘導內皮-間質轉化（EndoMT）。IL-6是連接炎癥與纖維化的橋梁，激活JAK/STAT通路。I型IFN（主要由pDCs分泌）驅動早期“IFN特征”。
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趨化因子介導的募集：例如，成纖維細胞分泌的CCL2（MCP-1）募集CCR2+單核細胞至病變部位，分化為M2巨噬細胞，形成正反饋循環。CXCL4水平可預測疾病進展。
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受體-配體相互作用與直接細胞接觸：Tfh細胞上的CD40L與B細胞上的CD40結合，觸發B細胞活化。程序性死亡受體-1（PD-1）/程序性死亡配體-1（PD-L1）免疫檢查點通路在SSc中失調。T細胞與成纖維細胞通過間隙連接直接形成突觸傳遞促纖維化信號。
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效應細胞：成纖維細胞與內皮細胞：scRNA-seq揭示了SSc成纖維細胞的顯著異質性。內皮細胞功能障礙是SSc的早期始動事件，表現為再生能力降低、易于發生EndoMT、血管生成受損等。
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細胞外囊泡（EVs）：作為新型細胞間通訊介質，淋巴單核細胞來源的EVs可調節成纖維細胞增殖，內皮細胞來源的EVs是血管損傷的生物標志物，間充質干細胞來源的EVs則顯示出治療潛力。
精準醫療：分子分層與免疫學生物標志物
基于基因表達的分子分層可將SSc皮膚分為炎癥型（免疫基因上調）、纖維化型（細胞外基質基因高表達）和正常樣型。單細胞技術進一步根據疾病分期和自身抗體亞型揭示了微環境的動態演變。
免疫學生物標志物在SSc的精準醫療中扮演關鍵角色：
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診斷標志物：如抗拓撲異構酶I、抗著絲粒、抗RNA聚合酶III自身抗體是核心診斷標志物；KL-6、SP-D、CCL18對SSc-ILD有診斷潛力。
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預后標志物：特定自身抗體水平與更嚴重的皮膚纖維化相關；CRP、KL-6、CCL18對SSc-ILD預后有評估價值；心肌肌鈣蛋白T（cTnT）和NT-proBNP升高與不良心臟結局和更差生存率相關。
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預測標志物：皮膚基因表達譜可用于預測患者對治療（如托珠單抗）的反應；I型IFN特征可預測對anifrolumab等IFN通路抑制劑的潛在反應。
新興靶向與免疫調節療法
針對SSc發病關鍵節點的靶向療法正在不斷涌現：
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細胞因子靶向療法：抗IL-6受體單抗托珠單抗（tocilizumab）在臨床試驗中顯示可延緩SSc-ILD患者的肺功能年下降率。抗I型IFN受體單抗anifrolumab的III期試驗正在進行中。
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B細胞靶向療法：抗CD20單抗利妥昔單抗（rituximab）在臨床試驗和真實世界中均顯示出改善皮膚纖維化、長期耐受性良好的療效。抗BAFF單抗貝利尤單抗（belimumab）在早期研究中顯示出改善趨勢。
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T細胞靶向療法：選擇性T細胞共刺激調節劑阿巴西普（abatacept）在早期研究中雖未顯著改善主要終點，但在具有炎癥性皮膚基因特征的患者中顯示出獲益趨勢。
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JAK-STAT抑制劑：托法替布（tofacitinib）和巴瑞替尼（baricitinib）在臨床觀察和試驗中顯示可快速改善皮膚纖維化、肺間質病變和指端潰瘍。
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細胞療法：靶向CD19的嵌合抗原受體T細胞（CAR-T）療法在難治性重癥SSc患者中取得了快速、持續的深度緩解。從自體CAR-T到利用CRISPR-Cas9技術開發的“現貨型”同種異體CAR-T，再到誘導多能干細胞（iPSC）來源的CAR-NK細胞療法，為自身免疫病治療開辟了新前沿。
結論
SSc的免疫系統構成了一個高度動態、相互關聯的網絡。高通量組學技術以前所未有的分辨率破譯了這一網絡，推動了治療范式從非特異性免疫抑制向針對關鍵節點的精準干預轉變。盡管挑戰猶存，但通過整合多組學與人工智能（AI）技術，構建動態預測模型，未來有望實現基于分子分型的個體化治療，最終目標不僅是控制癥狀，更是達到長期緩解，重塑患者生活質量。
