胰高血糖素樣肽-1受體（GLP-1R）和食欲素/奧rexin受體2型（HCRTR2）是重要的G蛋白偶聯(lián)受體，它們調(diào)控新陳代謝和神經(jīng)內(nèi)分泌功能。臨床觀察表明這兩種受體在功能上存在重疊，尤其是在調(diào)節(jié)食欲、能量平衡以及睡眠/覺醒周期方面。睡眠障礙會嚴重破壞神經(jīng)內(nèi)分泌和新陳代謝的穩(wěn)態(tài)，導(dǎo)致肥胖、葡萄糖調(diào)節(jié)受損、食欲增加以及獎勵信號傳導(dǎo)異常。本研究采用了一種綜合計算方法，結(jié)合了網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)、分子對接和分子動力學(xué)模擬，以闡明這兩種受體之間的分子相互作用，并預(yù)測它們同時作用于兩個靶點的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。對靶基因的網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)分析顯示，GLP-1R和HCRTR2共有51個共同靶點，這些靶點在基因本體論（Gene Ontology）術(shù)語中與cAMP介導(dǎo)的信號傳導(dǎo)、晝夜節(jié)律調(diào)節(jié)、突觸囊泡組織以及肽類激素結(jié)合相關(guān)。KEGG通路分析顯示，這兩個受體在多巴胺能獎勵通路、脂肪細胞因子信號傳導(dǎo)和脂質(zhì)代謝調(diào)節(jié)通路中存在顯著聚類現(xiàn)象，表明它們在神經(jīng)內(nèi)分泌和新陳代謝穩(wěn)態(tài)中具有共同作用。為了從結(jié)構(gòu)上驗證這種功能上的趨同性，使用Schr?dinger軟件套件對7LCJ和4S0V模型進行了同源配體的交叉對接實驗。核心實驗包括將GLP-1R激動劑Danuglipron與HCRTR2進行對接，以及將已知的奧rexin拮抗劑Suvorexant與GLP-1R進行對接。兩組交叉對接實驗均顯示出良好的結(jié)合親和力。通過分子動力學(xué)模擬進一步證實了這些對接復(fù)合物的穩(wěn)定性，結(jié)果顯示其動力學(xué)過程穩(wěn)定且結(jié)合相互作用持久。這些結(jié)果提供了強有力的分子和結(jié)構(gòu)證據(jù)，證明GLP-1R和HCRTR2的信號傳導(dǎo)途徑在共同的分子樞紐上匯聚，為它們之間的功能依賴性提供了原子級別的機制，并解釋了現(xiàn)有藥物的潛在多藥理效應(yīng)。這是首個全面揭示GLP-1R和HCRTR2之間分子趨同性的計算機模擬框架。