《Annals of Hematology》：Natural killer cells, macrophages and dendritic cells as innate immune therapies for blood cancers
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這篇綜述系統闡述了自然殺傷（NK）細胞、巨噬細胞和樹突狀細胞（DCs）這三種先天免疫細胞在血液癌癥免疫治療中的前沿應用。文章深入探討了它們各自的抗腫瘤機制（如NK細胞的“丟失自我”識別）、以及包括過繼細胞轉移、嵌合抗原受體（CAR）工程化和細胞疫苗在內的多種新型治療策略。文章特別強調了這些療法相對于傳統療法（如CAR-T）的潛在優勢（如CAR-NK的安全性），并指出了當前面臨的挑戰（如免疫抑制性腫瘤微環境TME和細胞持久性），最后展望了將這些先天免疫療法與檢查點抑制劑、化療等相結合的協同策略前景，為血液系統惡性腫瘤的治療提供了重要的科學洞見和臨床轉化方向。
在對抗血液系統惡性腫瘤的戰場上，免疫系統是我們強大的盟友。過去，治療的焦點主要集中在適應性免疫，特別是T細胞介導的免疫應答上，并取得了重大突破。然而，先天免疫細胞——作為機體的第一道防線——正以前所未有的姿態登上下一代免疫療法的舞臺。它們無需預先致敏就能快速識別腫瘤，并具備強大的效應功能，這使其成為極具吸引力的治療新靶點。本文聚焦于三種關鍵的先天免疫細胞：自然殺傷（NK）細胞、巨噬細胞和樹突狀細胞（DCs），深入探討它們在血液癌癥免疫治療中的核心作用、創新策略及未來挑戰。
自然殺傷細胞：高效的腫瘤“巡邏兵”與“殺手”
NK細胞是血液循環中的先天淋巴細胞，擁有不依賴抗原提呈細胞激活就能直接清除腫瘤細胞的非凡能力。其殺傷力受到細胞表面活化性與抑制性受體之間精妙平衡的調控。當與靶細胞接觸，NK細胞會釋放包含穿孔素和顆粒酶的細胞毒顆粒，誘導靶細胞死亡。
一個重要的抗腫瘤機制是“丟失自我”識別。通過這一過程，NK細胞能高效探測并快速摧毀那些下調了主要組織相容性復合體I類（MHC-I）分子表達的腫瘤細胞。這在血液癌癥中尤為重要，因為惡性細胞常通過下調MHC-I來逃逸細胞毒性T淋巴細胞的識別。NK細胞能靶向這種常見的免疫逃逸策略，在T細胞反應可能受損的情況下顯得格外寶貴。
除了直接殺傷，NK細胞還是免疫反應的“協調者”。它們分泌干擾素-γ（IFN-γ）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子（GM-CSF）等多種細胞因子和趨化因子，從而激活T細胞、B細胞等，放大適應性免疫。此外，一部分NK細胞亞群甚至表現出類似記憶性的回憶反應，模糊了先天與適應性免疫的傳統界限。它們強大的循環能力使其能有效遏制血液惡性腫瘤并控制轉移擴散。
在治療應用上，NK細胞主要通過以下幾種策略被“武裝”起來：
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單克隆抗體與細胞銜接器：以利妥昔單抗為代表的抗CD20單克隆抗體，其療效很大程度上依賴于通過Fc受體CD16（FcγRIIIa）激活NK細胞，介導抗體依賴性細胞介導的細胞毒性（ADCC）。雙特異性或三特異性殺傷細胞銜接器（BiKEs/TriKEs）則能更精準地將NK細胞“栓”在腫瘤細胞上，并加入白介素-15（IL-15）等刺激成分增強NK細胞功能。
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過繼NK細胞轉移：從外周血、臍帶血或NK細胞系（如NK-92）來源的NK細胞，在體外經過細胞因子（如IL-2、IL-15、IL-12/15/18組合）或飼養細胞擴增激活后回輸給患者。這種療法顯示出良好的安全性，嚴重細胞因子釋放綜合征（CRS）或移植物抗宿主�。℅VHD）的發生率極低。
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CAR-NK細胞：給NK細胞裝上“導航頭”——嵌合抗原受體（CAR），可精確引導其攻擊腫瘤。CAR-NK相比CAR-T有幾個獨特優勢：首先，它們保留了CAR非依賴性的天然殺傷能力，可能降低因靶抗原丟失導致的腫瘤逃逸風險；其次，CAR-NK細胞釋放的促炎細胞因子（如IL-1β、IL-6）水平顯著低于CAR-T，因此CRS風險更低，安全性更優；最后，它們可能減輕某些因靶點也在造血干細胞上表達而導致的“脫靶”骨髓抑制副作用。
盡管前景光明，NK細胞療法仍面臨挑戰：回輸細胞在體內的持久性不足、向腫瘤部位的歸巢能力有限，以及免疫抑制性腫瘤微環境（TME） 的抵抗。TME通過缺氧、腺苷、活性氧（ROS）等代謝特征，以及癌癥相關成纖維細胞（CAFs）、腫瘤相關巨噬細胞（TAMs）、髓系來源抑制細胞（MDSCs）等細胞組分，主動抑制NK細胞的功能。因此，未來的策略不僅要增強NK細胞本身（如通過基因工程改造歸巢受體），還必須與調節TME的療法（如靶向TGF-β、腺苷通路）相結合。
巨噬細胞：腫瘤微環境中的“雙面間諜”
巨噬細胞是TME中數量豐富的先天免疫細胞，但在已形成的腫瘤中，它們常悖論性地呈現出促腫瘤的表型（常稱為M2樣極化），與多種癌癥的不良預后相關。M2型腫瘤相關巨噬細胞（TAMs）通過刺激血管生成、增強腫瘤侵襲轉移、誘導免疫抑制等多種機制促進腫瘤進展。相反，經典活化的M1型巨噬細胞則具有抗腫瘤功能，表現出強大的促炎反應。
因此，巨噬細胞療法的核心目標之一是將TAMs從促腫瘤的M2表型“重編程”為抗腫瘤的M1表型。策略包括靶向介導免疫逃逸的細胞外囊泡、利用特定細菌療法（如李斯特菌），以及使用納米載體精確遞送藥物至TME。
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過繼巨噬細胞轉移：在體外用干擾素-γ（IFN-γ）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、聚肌胞苷酸和抗CD40抗體等組合激活巨噬細胞后再回輸，可以作為強大的細胞治療平臺。它們能有效浸潤腫瘤，協調CD8+T細胞、NK細胞等多兵種發動抗腫瘤免疫攻擊，誘導腫瘤從“冷”變“熱”。
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CD47阻斷：CD47是廣泛表達于細胞表面的“別吃我”信號蛋白，通過與巨噬細胞上的信號調節蛋白α（SIRPα）結合，阻止癌細胞被吞噬。阻斷CD47-SIRPα這一免疫檢查點，能直接恢復巨噬細胞的吞噬活性，使其清除癌細胞。但此療法需精細平衡，以免傷及同樣依賴該信號保護的健康造血干細胞和紅細胞。
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CAR-巨噬細胞：為巨噬細胞配備CAR（CAR-M），是增強其腫瘤識別和克服實體瘤治療障礙的創新方法。CAR-M不僅能直接殺傷腫瘤，還能將TME中的巨噬細胞重編程為M1表型，重塑免疫抑制環境。例如，靶向HER2的CAR-M（CT-0508）已進入針對HER2過表達實體瘤的I期臨床試驗，并顯示出初步潛力。
樹突狀細胞：連接先天與適應性免疫的“信使”
樹突狀細胞是專業的抗原提呈細胞（APCs），是連接先天與適應性免疫的橋梁，對于啟動和維持有效的T細胞抗腫瘤免疫至關重要。DC通過捕獲、處理并提呈腫瘤抗原給T細胞，并提供共刺激信號，來激活特異性的免疫應答。
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DC疫苗：DC疫苗的核心是誘導腫瘤特異性效應T細胞以減少腫瘤負荷，并建立免疫記憶以防復發。在血液腫瘤中，通常將患者自體DC在體外用腫瘤相關抗原（TAAs）和共刺激分子“武裝”后再回輸。有效的DC疫苗必須能遷移至淋巴結、維持成熟的免疫刺激表型，并提供足夠持久的抗原刺激。
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增強DC疫苗的策略：包括使用覆蓋全腫瘤抗原的重疊肽庫以克服HLA限制，通過病毒載體轉導實現穩定長期的抗原表達，以及確保DC提供抗原、共刺激分子（CD80/CD86）和關鍵細胞因子（如IL-12）這三大激活T細胞的信號。此外，體內靶向DC的策略可避免復雜的體外操作。
然而，DC疫苗的療效受到TME的嚴重制約，TME可導致DC功能失調或向耐受性表型轉化。尤其是在“冷”腫瘤中，免疫刺激細胞被下調。因此，成功的DC療法可能需要對TME進行預調理或聯合使用中和免疫抑制的策略。
協同作戰：聯合療法的未來
單一療法往往難以攻克復雜的腫瘤防御系統。未來的成功有賴于協同策略，將不同的先天免疫療法之間，或與現有療法進行智能組合：
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先天免疫細胞間的對話：NK細胞與DC的互動可促進DC成熟，進而更好地激活CD8+T細胞；嗜酸性粒細胞能促進腫瘤內巨噬細胞向M1型極化。利用這些內在的細胞間對話可以放大抗腫瘤效應。
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與檢查點抑制劑聯合：免疫檢查點抑制劑（如抗CTLA-4、抗PD-1）可能通過Fc受體依賴的ADCC/ADCP作用，清除抑制免疫的調節性T細胞（Tregs），而這過程需要巨噬細胞等先天免疫細胞的參與。
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與傳統化療聯合：化療在殺滅腫瘤細胞的同時，可誘導免疫原性細胞死亡，釋放腫瘤抗原和損傷相關分子模式（DAMPs），促進DC成熟和NK細胞浸潤，從而為后續的免疫治療“鋪路”。不過，也需注意化療可能同時促進M2巨噬細胞極化的副作用。
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靶向先天免疫感應通路：刺激Toll樣受體（TLRs）、cGAS/STING等模式識別受體（PRRs），可以直接激活先天免疫系統，改變TME的免疫狀態。
總結
自然殺傷細胞、巨噬細胞和樹突狀細胞作為先天免疫療法的新銳力量，為血液系統惡性腫瘤的治療開辟了充滿希望的新途徑。CAR-NK、CAR-M、DC疫苗等創新技術不斷涌現，顯示出獨特的優勢和臨床潛力。盡管在細胞持久性、歸巢能力和克服免疫抑制性TME方面仍面臨挑戰，但通過深入理解其生物學機制，并設計巧妙的聯合策略——例如將細胞療法與檢查點抑制劑、化療或TME調節劑相結合——我們有望將這些科學突破轉化為持久、安全且可及的治療方案，最終造福廣大血液腫瘤患者。
