《Cancer and Metastasis Reviews》：CAR-T cell therapy for pediatric solid tumors: armored CAR-T cells and beyond
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這篇綜述系統梳理了CAR-T細胞療法在兒童實體瘤中的應用進展，特別聚焦于“裝甲”CAR-T（Armored CAR-T）這一前沿策略。文章指出，盡管CAR-T在血液瘤中成效顯著，但其在實體瘤（如神經母細胞瘤、骨肉瘤、DIPG等）中面臨腫瘤微環境（TME）抑制、CAR-T持久性差等挑戰。作者詳細評述了針對GD2、B7-H3等多種靶點的臨床前與臨床試驗，并強調通過分泌IL-15、IL-18等細胞因子或改造趨化因子受體來“武裝”CAR-T，是克服免疫抑制性TME、提升療效的有希望方向。本文為兒科腫瘤的免疫治療提供了全面的現狀分析與未來展望。
在癌癥治療領域，嵌合抗原受體T細胞（CAR-T）療法無疑是一場革命。它通過基因工程改造患者自身的T細胞，使其能夠精準識別并攻擊癌細胞表面的特定抗原，在B細胞淋巴瘤、急性淋巴細胞白血病等血液系統惡性腫瘤的治療中取得了顛覆性的成功，目前已有六種療法獲得美國FDA批準。然而，當戰場從血液轉向實體瘤時，CAR-T療法的戰績卻顯得“更為溫和”。實體瘤復雜的腫瘤微環境（TME）、CAR-T細胞在體內的持久性不足以及難以有效歸巢至腫瘤部位，構成了主要的障礙。這篇綜述將目光投向了兒科腫瘤領域，深入探討了CAR-T療法，特別是其升級版本——“裝甲”CAR-T細胞，在治療兒童常見實體瘤中的最新探索與前景。
裝甲CAR-T細胞：對抗免疫抑制微環境的“強化戰士”
為什么CAR-T在實體瘤中舉步維艱？一個核心答案是腫瘤微環境（TME）。你可以把它想象成一個被癌細胞“改造”過的、對免疫細胞極不友好的“敵占區”。這里充斥著癌癥相關成纖維細胞（CAFs）、腫瘤相關巨噬細胞（TAMs）、調節性T細胞（Tregs）和髓源性抑制細胞（MDSCs）等 immunosuppressive 細胞。它們分泌諸如IL-10、TGF-β、IL-4等細胞因子，如同一張張“抑制網”，竭力壓制CAR-T細胞的抗腫瘤活性，甚至助長癌癥增殖。
為了突破這張“抑制網”，第四代“裝甲”CAR-T細胞應運而生。它們在傳統CAR結構的基礎上，增加了能夠改造或與TME相互作用的元件。其中，TRUCK（T cells redirected towards universal cytokine killing，被重定向以進行通用細胞因子殺傷的T細胞）CAR-T細胞是裝甲CAR-T的一個重要子集，其特點是在被激活后能夠分泌特定的細胞因子，以抵消TME的免疫抑制特性。例如，有些研究將CAR-T細胞改造為能分泌IL-7、IL-15或IL-18，這些細胞因子能夠增強CAR-T自身的增殖、存活和功能，或激活腫瘤局部的其他免疫細胞，共同對抗腫瘤。還有的策略更為巧妙，例如將CAR-T細胞上的IL-7受體結構域與IL-2的細胞內信號傳導結構域相結合，這樣，即使接收到來自TME的抑制性IL-7信號，也能在細胞內“偷梁換柱”，將其轉變為促炎的IL-2下游信號，從而化“敵”為“友”。
攻堅兒童實體瘤：多個靶點的探索與實踐
綜述重點回顧了CAR-T在幾種常見兒童實體瘤中的臨床試驗與臨床前研究，包括骨肉瘤（OS）、尤文肉瘤（ES）、神經母細胞瘤（NB）、彌漫內生性腦橋膠質瘤/彌漫中線膠質瘤（DIPG/DMG）、橫紋肌肉瘤（RMS）等。
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骨肉瘤（OS）：作為兒童最常見的原發性骨腫瘤，轉移性骨肉瘤的治療仍然棘手。GD2、HER2、B7-H3、激活的白細胞粘附分子（ALCAM， CD166）等都成為CAR-T的潛在靶點。其中，B7-H3因其在多種兒科實體瘤（包括OS）中高表達而在正常組織中表達有限，受到了廣泛關注。臨床前研究表明，靶向B7-H3的CAR-T細胞在體內外均顯示出高效的抗腫瘤活性。為了改善CAR-T向腫瘤部位的歸巢，有研究將識別腫瘤分泌的趨化因子（如IL-8、CXCL16）的受體（CXCR2、CXCR6）與B7-H3 CAR-T結合，顯著增強了其在骨肉瘤模型中的靶向能力和抗腫瘤效果。針對OS的免疫抑制微環境，裝甲CAR-T也展現出潛力。例如，靶向NKG2D的CAR-T細胞被改造為共表達IL-7和趨化因子受體CXCR5，在OS小鼠模型中表現出更優的細胞因子產生、更少的耗竭和更強的細胞毒性。另一項研究則構建了分泌IL-18的裝甲型抗NKG2D CAR-T，其在抗原刺激下可分泌高水平的IL-18，抗腫瘤活性優于非裝甲版本。
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尤文肉瘤（ES）：作為第二常見的兒童骨惡性腫瘤，其預后同樣與是否發生轉移密切相關。GD2、血管內皮生長因子受體2（VEGFR2）、ephrin受體（如EPHA2、EPHB4）等都是CAR-T的探索方向。一項有趣的研究瞄準了癌胚腱生蛋白C（TNC），這是一種由腫瘤分泌的蛋白，在多種實體瘤中表達。然而，單純的抗TNC CAR-T體內效果不佳。研究者為其“裝甲”了一個組成性激活的IL-18受體（IL-18R），改造后的CAR-T細胞在體內表現出更強的抗腫瘤效應，顯著延長了荷瘤小鼠的生存期。
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神經母細胞瘤（NB）：這是兒童最常見的顱外實體瘤，高危轉移性神經母細胞瘤的治療是巨大挑戰。GD2是迄今為止研究最深入、臨床應用最多的靶點。早期的GD2 CAR-T臨床試驗顯示了安全性，但臨床反應和細胞持久性有限。近年來，更優化的GD2 CAR-T（如第三代，帶有CD28和4-1BB共刺激結構域）聯合淋巴細胞清除預處理，改善了細胞的擴增和持久性。多項臨床試驗報告了令人鼓舞的結果，有患者獲得了長期完全緩解。裝甲策略在NB的GD2 CAR-T中得到了廣泛應用：裝載IL-15的GD2 CAR-T在臨床前模型中顯示出更強的抗腫瘤活性和“記憶樣”表型；裝載抗原誘導性IL-18分泌的GD2 CAR-T，其細胞因子釋放和細胞毒性顯著增強；共表達IL-7和趨化因子受體CCR2b的GD2 CAR-T，在NB小鼠模型中有效抑制了腫瘤生長。此外，靶向B7-H3、磷脂酰肌醇蛋白聚糖2（GPC2）等新抗原的CAR-T也在臨床前研究中展現出前景。針對B7-H3靶點，有研究者為其“裝甲”了TGF-β轉換受體（CSTR），可將抑制性的TGF-β信號轉換為類TLR的激活信號，從而逆轉TME的抑制，在NB、ES和OS的模型中均表現出優于未改造CAR-T的穿透和控制疾病的能力。
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彌漫內生性腦橋膠質瘤/彌漫中線膠質瘤（DIPG/DMG）：這是一種發生在腦干、幾乎無法手術、目前仍無有效治愈方法的致命性腫瘤。GD2和B7-H3是其中研究最多的靶點。一項針對H3K27M突變型DIPG/DMG的GD2 CAR-T首次人體臨床試驗顯示，部分患者出現了臨床和影像學上的改善，且未發生嚴重的脫靶毒性。在后續更新中，有患者甚至獲得了超過30個月的完全緩解。另一項重要的研究是Brainchild-03試驗，該試驗將B7-H3 CAR-T通過腦室內給藥的方式用于DIPG患者。結果顯示，患者的中位總生存期優于歷史數據，且部分患者長期存活。為了應對腫瘤抗原的異質性，研究者還開發了同時靶向HER2、EGFR806、B7-H3和IL-13Rα2的“四靶點”CAR-T（QUAD-CAR），臨床前研究表明其在DMG模型中具有顯著生存優勢，并已啟動首次人體試驗（Brainchild-04）。此外，為了提高CAR-T向腦腫瘤部位的歸巢，有研究在B7-H3 CAR-T上過表達趨化因子受體CXCR3，使其能更好地響應腫瘤部位高表達的CXCL10，在DIPG小鼠模型中實現了更持久的腫瘤控制。
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橫紋肌肉瘤（RMS）：作為一種起源于橫紋肌的侵襲性惡性腫瘤，轉移性RMS的預后很差。B7-H3、成纖維細胞生長因子受體4（FGFR4）等是潛在的CAR-T靶點。研究發現B7-H3在大多數RMS樣本中過度表達，且與腫瘤周圍CD8+T細胞密度呈負相關，提示其參與免疫逃逸。有研究構建了同時靶向L1CAM和B7-H3的CAR-T，即使在靶抗原低表達的情況下也顯示出對RMS細胞的高效殺傷潛力，展示了邏輯門控CAR-T的應用前景。
總結與展望
這篇綜述系統地描繪了CAR-T細胞療法，特別是裝甲CAR-T策略，在挑戰兒童實體瘤征程中的最新版圖。盡管面臨腫瘤微環境抑制、抗原異質性、細胞歸巢與持久性等多重障礙，但通過不斷優化靶點選擇（如GD2、B7-H3、GPC2等），并利用細胞因子“武裝”（IL-7、IL-15、IL-18）、改造趨化因子受體（CXCR2、CXCR3、CXCR5、CXCR6、CCR2b）、設計信號轉換受體（如TGF-β CSTR）乃至開發多靶點CAR等創新手段，研究者們正在一步步瓦解實體瘤的防御壁壘。從早期試驗中零星的成功，到如今在神經母細胞瘤、DIPG等難治性腫瘤中觀察到令人振奮的持續緩解案例，裝甲CAR-T為代表的新一代免疫療法為兒童實體瘤的治療帶來了真實的希望。未來，更精準的靶點篩選、更智能的裝甲設計、以及與其他療法（如靶向藥、放療）的聯合應用，將繼續推動這一領域向前發展，最終為罹患實體瘤的兒童點亮治愈的曙光。
