摘要

本研究調(diào)查了阿爾茨海默病（AD）不同階段（認(rèn)知正常 [CN]、輕度認(rèn)知障礙 [MCI] 和 AD）患者血漿中血清素的動(dòng)態(tài)變化，以確定基線血清素水平及其24個(gè)月內(nèi)的變化是否與腦脊液中的淀粉樣蛋白-β（Aβ42）、tau蛋白生物標(biāo)志物、淀粉樣蛋白PET負(fù)荷、大腦結(jié)構(gòu)完整性以及認(rèn)知功能下降有關(guān)。分析了959名ADNI參與者（CN = 306，MCI = 421，AD = 232）的基線和24個(gè)月隨訪數(shù)據(jù)。測量指標(biāo)包括血漿血清素水平、腦脊液生物標(biāo)志物（Aβ42、總tau蛋白、p-tau181）、florbetapir PET掃描結(jié)果、MRI（海馬體積、皮質(zhì)厚度）以及認(rèn)知測試（MMSE、ADAS-Cog 11、CDR-SB）。使用ANOVA或Kruskal–Wallis檢驗(yàn)分析組間差異，并通過部分相關(guān)性和混合效應(yīng)模型（調(diào)整年齡、性別、教育程度和APOE ε4基因型）來探討相關(guān)性，同時(shí)進(jìn)行了FDR校正。研究結(jié)果表明，基線血清素水平在臨床階段呈逐步下降趨勢（CN > MCI > AD；p ≤ 0.05），這與血清素能系統(tǒng)的漸進(jìn)性失調(diào)一致。在AD患者中，較高的基線血清素水平與較少的淀粉樣蛋白病變和較好的大腦結(jié)構(gòu)相關(guān)，表現(xiàn)為腦脊液Aβ42水平較高（β = 0.28，F(xiàn)DR < p = 0.01）、florbetapir PET掃描顯示的淀粉樣蛋白負(fù)荷較低（β = ?0.31，F(xiàn)DR < p = 0.02）以及海馬體積較大（β = 0.33，F(xiàn)DR < p = 0.02）。較高的血清素水平還與更好的認(rèn)知表現(xiàn)相關(guān)（MMSE：β = 0.22，F(xiàn)DR < p = 0.02；ADAS-Cog 11：β = ?0.24，F(xiàn)DR < p = 0.02）。在AD患者中，24個(gè)月內(nèi)血清素水平下降與淀粉樣蛋白負(fù)荷加重（ΔPET SUVR：β = ?0.29，F(xiàn)DR < p = 0.02）和海馬萎縮加速（β = 0.32，F(xiàn)DR < p = 0.01）有關(guān)。基線血清素水平較高還能預(yù)測24個(gè)月內(nèi)腦脊液Aβ42水平的下降幅度較小（β = 0.28，F(xiàn)DR < p = 0.01）以及海馬體積損失較少（β = 0.31，F(xiàn)DR < p = 0.01）。在CN和MCI組中，經(jīng)過FDR校正后，血清素與AD生物標(biāo)志物或認(rèn)知結(jié)果之間的關(guān)聯(lián)并不顯著。總體而言，較低的血清素水平與AD中的淀粉樣蛋白病變、海馬神經(jīng)退行性變及認(rèn)知功能下降相關(guān)，這支持血清素作為疾病進(jìn)展的階段特異性生物標(biāo)志物和機(jī)制性因素的潛力。需要進(jìn)一步的縱向研究來明確因果關(guān)系，并評(píng)估血清素能通路作為治療靶點(diǎn)的可行性。