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綜述：阿爾茨海默病中的翻譯后修飾：蛋白質組動態與新興治療策略
《Metabolic Brain Disease》：Post-translational modifications in alzheimer’s disease: proteome dynamics and emerging therapeutic strategies
【字體： 大 中 小 】 時間：2026年03月03日 來源：Metabolic Brain Disease 3.5
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阿爾茨海默病（AD）中異常翻譯后修飾（PTMs）如磷酸化、泛素化等驅動Aβ積累、tau病理及神經炎癥，現有靶向PTMs藥物（BACE1抑制劑、HDAC6調節劑等）在模型中顯示潛力，但面臨中樞滲透、毒性及補償效應挑戰，需結合多組學標志物和精準策略以提升療效。
阿爾茨海默病（AD）是一種進行性神經退行性疾病，其特征是β-淀粉樣蛋白（Aβ）的積累、tau蛋白的過度磷酸化、突觸功能障礙以及持續的神經炎癥。近期研究強調了翻譯后修飾（PTMs）（如磷酸化、泛素化、SUMO化、甲基化、乙酰化、棕櫚酰化、前體修飾和O-糖基化）在調控蛋白質穩定性、定位、聚集和信號傳導中的關鍵作用。這些異常的PTMs會干擾APP（淀粉樣前體蛋白）的代謝過程，增加Aβ的產生，促進tau蛋白的錯誤折疊并形成神經纖維纏結，阻礙蛋白質穩態機制，并加劇炎癥反應。本文綜述了異常PTMs如何參與AD的發病機制，并評估了針對PTM調控途徑的治療策略。一些值得注意的藥物，如BACE1抑制劑、HDAC6調節劑、GSK-3β抑制劑、O-糖基化酶抑制劑、PDE3調節劑和法尼基轉移酶抑制劑，在臨床前研究中顯示出良好的效果，包括降低Aβ和tau蛋白的病理水平、改善軸突運輸功能以及提升認知能力。然而，這些藥物的臨床應用仍受到中樞神經系統滲透性不足、脫靶毒性、補償性通路激活以及現有模型難以模擬人類PTMs動態的局限性的制約。要推進針對PTMs的療法發展，需要開發能夠穿透血腦屏障、選擇性作用于特定蛋白異構體的化合物，并結合多組學生物標志物和精準醫學方法來根據患者的PTM特征進行分層治療。將PTMs調控與抗淀粉樣蛋白、抗tau蛋白或免疫調節策略相結合，可能進一步增強疾病改善的效果。因此，PTMs在阿爾茨海默病的治療領域仍是一個具有巨大潛力但尚未得到充分開發的領域。
阿爾茨海默病（AD）是一種進行性神經退行性疾病，其特征是β-淀粉樣蛋白（Aβ）的積累、tau蛋白的過度磷酸化、突觸功能障礙以及持續的神經炎癥。近期研究強調了翻譯后修飾（PTMs）（如磷酸化、泛素化、SUMO化、甲基化、乙酰化、棕櫚酰化、前體修飾和O-糖基化）在調控蛋白質穩定性、定位、聚集和信號傳導中的關鍵作用。這些異常的PTMs會干擾APP的代謝過程，增加Aβ的產生，促進tau蛋白的錯誤折疊并形成神經纖維纏結，阻礙蛋白質穩態機制，并加劇炎癥反應。本文綜述了異常PTMs如何參與AD的發病機制，并評估了針對PTM調控途徑的治療策略。一些值得注意的藥物，如BACE1抑制劑、HDAC6調節劑、GSK-3β抑制劑、O-糖基化酶抑制劑、PDE3調節劑和法尼基轉移酶抑制劑，在臨床前研究中顯示出良好的效果，包括降低Aβ和tau蛋白的病理水平、改善軸突運輸功能以及提升認知能力。然而，這些藥物的臨床應用仍受到中樞神經系統滲透性不足、脫靶毒性、補償性通路激活以及現有模型難以模擬人類PTMs動態的局限性的制約。要推進針對PTMs的療法發展，需要開發能夠穿透血腦屏障、選擇性作用于特定蛋白異構體的化合物，并結合多組學生物標志物和精準醫學方法來根據患者的PTM特征進行分層治療。將PTMs調控與抗淀粉樣蛋白、抗tau蛋白或免疫調節策略相結合，可能進一步增強疾病改善的效果。因此，PTMs在阿爾茨海默病的治療領域仍是一個具有巨大潛力但尚未得到充分開發的領域。
