慢性炎性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)根神經(jīng)病（Chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy, CIDP）是一種免疫介導(dǎo)的周圍神經(jīng)病，其特征是周圍神經(jīng)的脫髓鞘和軸索損害。患者通常表現(xiàn)為進(jìn)行性加重的肢體無力和感覺障礙，癥狀至少持續(xù)8周以上，常呈復(fù)發(fā)-緩解模式。如不治療，可導(dǎo)致殘疾，嚴(yán)重影響生活質(zhì)量。目前國際指南推薦的一線治療方案包括皮質(zhì)類固醇、靜脈注射免疫球蛋白（Intravenous immunoglobulin, IVIG）和血漿置換（Plasma exchange, PE）。然而，這些療法均存在局限性，部分患者即便經(jīng)過長期的一線治療也無法達(dá)到完全緩解。因此，迫切需要新的治療選擇。

CIDP的病理生理機(jī)制尚未完全闡明。先前研究表明細(xì)胞免疫和體液免疫均參與其中，自身抗體扮演著重要角色。基礎(chǔ)研究顯示，可以通過抗體或抗原介導(dǎo)的免疫應(yīng)答建立CIDP疾病模型。多項(xiàng)臨床研究證實(shí)了清除抗體的療法，如IVIG、PE和免疫吸附（Immunoadsorption, IA）在治療CIDP中的療效，這提示自身抗體具有潛在的病理生理學(xué)作用。因此，CIDP可以被定義為一種抗體介導(dǎo)的自身免疫性疾病。降低循環(huán)中致病性IgG（免疫球蛋白G）抗體的水平是關(guān)鍵的治療策略。

新生兒Fc受體（FcRn）在維持IgG穩(wěn)態(tài)中起著核心作用。通過FcRn介導(dǎo)的再循環(huán)，IgG得以免于細(xì)胞內(nèi)降解并被轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞外，從而維持了高血清濃度并延長了其半衰期。

艾加莫德（Efgartigimod）是全球首個(gè)獲批的FcRn抑制劑。它通過競爭性與FcRn結(jié)合，減少IgG的再循環(huán)，從而清除致病性IgG抗體，為神經(jīng)免疫疾病提供了靶向治療。與傳統(tǒng)療法相比，它特異性靶向IgG，不影響其他抗體或細(xì)胞因子，在抗體介導(dǎo)的神經(jīng)免疫疾病中展現(xiàn)出良好的潛力。在一項(xiàng)針對全身型重癥肌無力（Generalized myasthenia gravis, gMG）的III期臨床試驗(yàn)（ADAPT）中，艾加莫德展現(xiàn)了良好的臨床療效和安全性。此外，艾加莫德在CIDP患者中也顯示出初步的積極結(jié)果。一項(xiàng)在CIDP患者中進(jìn)行的多中心II期試驗(yàn)（ADHERE）證實(shí)了其有效性、耐受性、安全性以及降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的能力。真實(shí)世界的臨床研究也證實(shí)了與試驗(yàn)結(jié)果一致的療效和安全性。艾加莫德靜脈注射制劑于2023年9月在中國獲批用于治療成人AChR（乙酰膽堿受體）抗體陽性的gMG患者，其皮下注射制劑也于2024年11月獲批用于治療成人AChR抗體陽性的gMG和CIDP患者。然而，關(guān)于這種新藥在CIDP治療中的真實(shí)世界研究仍然匱乏，臨床經(jīng)驗(yàn)有限。

本研究是在重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院開展的一項(xiàng)單中心前瞻性真實(shí)世界研究，旨在評(píng)估艾加莫德在中國CIDP人群中的短期臨床療效和安全性，為臨床醫(yī)生提供更多的真實(shí)世界經(jīng)驗(yàn)。

這是一項(xiàng)自2024年1月至2025年11月在重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院開展的前瞻性真實(shí)世界研究。研究篩選并納入了神經(jīng)內(nèi)科住院部和門診的CIDP患者。研究旨在探索艾加莫德在中國CIDP人群中的短期臨床療效和安全性，并提供臨床經(jīng)驗(yàn)。所有入組患者均符合歐洲神經(jīng)病學(xué)學(xué)會(huì)聯(lián)盟/周圍神經(jīng)學(xué)會(huì)（EFNS/PNS）共識(shí)指南（第二次修訂版）的CIDP診斷標(biāo)準(zhǔn)，且CIDP疾病活動(dòng)狀態(tài)（CIDP Disease Activity Status, CDAS）評(píng)分≥2。排除標(biāo)準(zhǔn)包括：（1）其他慢性免疫系統(tǒng)疾病，無論是活動(dòng)期還是穩(wěn)定期但需要皮質(zhì)類固醇治療（如類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、硬皮病、潰瘍性結(jié)腸炎）；（2）其他嚴(yán)重合并癥（如活動(dòng)性肝炎、結(jié)核病、HIV、梅毒、惡性腫瘤）；（3）抗結(jié)旁抗體陽性。本研究遵循《赫爾辛基宣言》的倫理原則，并獲得了重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)。所有患者或其家屬均簽署了知情同意書。

根據(jù)臨床癥狀、患者偏好和神經(jīng)科醫(yī)生的經(jīng)驗(yàn)，患者通過靜脈或皮下注射方式每周接受一次艾加莫德治療，連續(xù)給藥四周。靜脈給藥劑量為每次輸注10 mg/kg，皮下給藥劑量為每次注射1000 mg，可根據(jù)患者病情進(jìn)行調(diào)整。允許同時(shí)使用皮質(zhì)類固醇或其他免疫抑制劑。因嚴(yán)重不良事件或疾病顯著惡化而需要更改治療方案的患者，將被排除在療效分析之外，但會(huì)繼續(xù)進(jìn)行預(yù)后隨訪。

入組時(shí)收集的基線數(shù)據(jù)包括年齡、性別、體重指數(shù)、CIDP亞型、起病方式、發(fā)病至開始誘導(dǎo)治療的時(shí)間、病程、腦脊液結(jié)果、神經(jīng)傳導(dǎo)研究結(jié)果、合并癥和既往用藥。在基線和每次給藥后一周，使用醫(yī)學(xué)研究委員會(huì)量表、炎癥性Rasch構(gòu)建的總體殘疾量表（I-RODS）和炎癥性神經(jīng)病病因與治療量表評(píng)估疾病嚴(yán)重程度，以評(píng)估日常活動(dòng)能力和功能殘疾的變化。將每個(gè)時(shí)間點(diǎn)的評(píng)分與基線進(jìn)行比較以計(jì)算變化值。在艾加莫德治療前后測量免疫球蛋白水平、全血細(xì)胞計(jì)數(shù)、肝腎功能、血脂、糞便和尿液常規(guī)以及心電圖。

根據(jù)EFNS/PNS指南和相關(guān)臨床研究確定治療反應(yīng)。“改善”定義為：MRC評(píng)分較基線增加≥2分，和/或I-RODS評(píng)分較基線增加≥4個(gè)百分位數(shù)點(diǎn)，和/或INCAT評(píng)分較基線降低≥1分。療效指標(biāo)包括實(shí)現(xiàn)“改善”的患者比例以及三種量表評(píng)分和免疫球蛋白水平從基線的變化。

記錄艾加莫德治療期間及之后發(fā)生的不良事件和嚴(yán)重不良事件。常見不良事件包括頭痛、惡心、腹瀉、呼吸道或泌尿道感染、皮疹等。監(jiān)測生命體征。還記錄了治療前和末次隨訪時(shí)的血清白蛋白和血脂水平。

使用IBM SPSS Statistics 25進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。原始I-RODS評(píng)分在評(píng)估前通過Rasch分析轉(zhuǎn)換為百分位數(shù)區(qū)間。MRC和INCAT評(píng)分作為原始數(shù)據(jù)分析。分類變量以頻率和百分比表示。符合正態(tài)分布的連續(xù)變量以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，非正態(tài)分布的連續(xù)變量以中位數(shù)（四分位距）表示。連續(xù)變量比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)或Mann-Whitney U檢驗(yàn)，分類變量比較采用卡方檢驗(yàn)。P值<0.05被認(rèn)為具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

研究納入了12名符合條件的CIDP患者，均為典型CIDP。這些患者因臨床惡化而選擇了艾加莫德。6名患者接受皮下注射，6名患者接受靜脈輸注。隊(duì)列包括7名女性和5名男性，平均年齡為46.67 ± 18.27歲，中位病程為12個(gè)月。7名患者為急性起病，5名為慢性起病。腰椎穿刺顯示9名患者存在蛋白細(xì)胞分離。神經(jīng)傳導(dǎo)研究顯示8名患者存在繼發(fā)性軸索損害。兩名患者患有其他自身免疫性疾病：一名為未分化結(jié)締組織病，另一名為自身免疫性肝炎。大多數(shù)患者既往接受過針對CIDP的免疫治療。在7名急性起病的CIDP患者中，4名曾接受IVIG繼以類固醇治療，1名曾接受PE繼以IVIG治療，1名曾接受PE繼以利妥昔單抗治療，1名僅接受過IVIG治療。入組時(shí)有5名患者正在使用免疫抑制劑：3名使用皮質(zhì)類固醇，2名使用他克莫司。

艾加莫德治療方案根據(jù)臨床實(shí)踐而異。患者4因三次治療后癥狀已基本緩解，未接受第四次給藥。患者12因病程長，對艾加莫德反應(yīng)不佳。在第二次給藥后加用了嗎替麥考酚酯，但經(jīng)過三次給藥后仍無顯著改善，因此停用了艾加莫德。治療轉(zhuǎn)為IVIG，隨后使用口服皮質(zhì)類固醇和嗎替麥考酚酯進(jìn)行維持治療。患者7，其電生理證據(jù)顯示存在嚴(yán)重的脫髓鞘合并軸索損害，經(jīng)過四次給藥后僅獲得部分緩解。雖然達(dá)到了“改善”標(biāo)準(zhǔn)，但I(xiàn)NCAT評(píng)分仍為3，因此將每周治療方案延長至八周。

隨訪期間，入組患者顯示出顯著的整體療效。第一次給藥一周后，5名患者實(shí)現(xiàn)臨床改善。第二次給藥一周后，10名患者改善。第四次給藥一周后，11名患者改善。如圖所示，與基線相比，末次隨訪時(shí)MRC評(píng)分從45.92 ± 15.69增加至55.00 ± 10.14，I-RODS評(píng)分從49.25 ± 24.21增加至75.42 ± 28.46，INCAT評(píng)分從4.42 ± 3.20下降至1.42 ± 2.61。僅有一名皮下給藥組患者未達(dá)到改善標(biāo)準(zhǔn)。

此外，7名急性起病的CIDP患者對艾加莫德反應(yīng)良好：第一次給藥一周后，5名患者改善；第四次給藥一周后，所有患者均改善。在5名慢性起病患者中，第一次給藥一周后無人改善，但在第四次給藥一周后的隨訪中，有4名患者改善。

靜脈給藥組和皮下給藥組之間的比較分析顯示，兩組患者的MRC和I-RODS評(píng)分均隨時(shí)間增加，INCAT評(píng)分下降，兩組之間的評(píng)分改善無統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著差異。

大多數(shù)患者在治療前后測量了IgG抗體水平。來自9名患者的可用數(shù)據(jù)顯示，8名患者治療期間的IgG水平較前次測量下降。一名患者基線IgG水平較低，治療后未觀察到濃度下降；IgG波動(dòng)幅度約為5 g/L。總體而言，治療前后的IgG水平存在統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著差異。IgM、IgA和白蛋白水平未見顯著下降，低密度脂蛋白膽固醇水平未見顯著升高。僅觀察到一例不良事件：第三次輸注期間前胸和頸部出現(xiàn)皮疹，停止輸注后自行緩解，且在第四次給藥期間未復(fù)發(fā)。未觀察到其他如頭痛、嘔吐、腹瀉或呼吸道/泌尿道感染等不良事件。無患者因不良事件需要減量或停藥。無嚴(yán)重不良事件發(fā)生。

僅三名患者（患者1、2和8）在艾加莫德治療期間繼續(xù)口服皮質(zhì)類固醇治療，并在隨訪期間逐漸減量。入組時(shí)，患者1正在接受潑尼松25 mg/天的劑量，并以每兩周5 mg的速度減量。在開始艾加莫德治療后，繼續(xù)了此減量方案。在完全停用糖皮質(zhì)激素后，維持治療轉(zhuǎn)為嗎替麥考酚酯。入組時(shí)，患者2和8正在接受潑尼松20 mg/天的維持治療。在加用艾加莫德后，他們的潑尼松劑量以每兩周5 mg的速度減量。患者4和9同時(shí)口服他克莫司。患者12在兩次皮下注射艾加莫德后加用了嗎替麥考酚酯。由于反應(yīng)不充分，第四次艾加莫德給藥被省略，但繼續(xù)使用嗎替麥考酚酯。

自獲批以來，艾加莫德主要用于重癥肌無力患者的免疫治療。隨著患者獲益增加，CIDP也被納入其適應(yīng)癥。目前，關(guān)于艾加莫德治療中國CIDP患者的報(bào)告很少。來自中國復(fù)旦大學(xué)華山醫(yī)院的一項(xiàng)小樣本前瞻性觀察性病例系列研究顯示，艾加莫德在CIDP中具有良好的短期療效和安全性。此外，在其他神經(jīng)自身免疫性疾病如重癥肌無力和免疫介導(dǎo)的壞死性肌病的真實(shí)世界研究中也報(bào)告了令人滿意的結(jié)果。本研究納入了12名CIDP患者，在真實(shí)世界臨床環(huán)境中評(píng)估了艾加莫德的療效和安全性，提供了寶貴的臨床經(jīng)驗(yàn)。

自身免疫抗體被廣泛認(rèn)為是CIDP病理生理學(xué)的關(guān)鍵。FcRn抑制劑可減少血清IgG的再循環(huán)，已用于治療多種IgG誘導(dǎo)的自身免疫性疾病。艾加莫德以高親和力與FcRn結(jié)合，增強(qiáng)IgG的降解。ADHERE研究顯示，在開放標(biāo)簽的A階段，66%的患者在艾加莫德治療后出現(xiàn)臨床改善證據(jù)。在隨機(jī)雙盲的B階段，與安慰劑相比，艾加莫德顯著降低了CIDP復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，且在所有療效量表和患者亞組中均觀察到臨床獲益，無論既往治療如何。

ADHERE研究顯示艾加莫德起效迅速，在第四周（最早可能的時(shí)間點(diǎn)）就有40%的患者顯示出臨床改善證據(jù)。本研究納入了更廣泛的患者人群。在這些患者中，艾加莫德顯示出顯著的短期療效，絕大多數(shù)患者在治療四周后實(shí)現(xiàn)了具有臨床意義的改善。MRC和I-RODS評(píng)分顯著改善，表明在誘導(dǎo)期效果顯著。值得注意的是，5名患者在首次給藥一周后就實(shí)現(xiàn)了臨床改善，凸顯了艾加莫德對早期癥狀緩解的重要性。本研究中的大多數(shù)患者既往接受過免疫治療。5名患者盡管規(guī)律使用皮質(zhì)類固醇或他克莫司仍出現(xiàn)復(fù)發(fā)，但在及時(shí)啟動(dòng)艾加莫德治療后顯示出顯著改善，進(jìn)一步支持其在誘導(dǎo)期的有效性。

患者12在連續(xù)三周治療后未達(dá)到臨床改善，量表評(píng)分無明顯變化。該患者為慢性起病，最初被誤診，僅在癥狀出現(xiàn)八個(gè)月后才接受免疫治療。肌電圖提示脫髓鞘伴繼發(fā)性軸索損害。反應(yīng)不佳很可能歸因于延遲的診斷和治療，導(dǎo)致了嚴(yán)重的繼發(fā)性軸索損傷。相比之下，患者3雖有14年病史，但最初為急性起病，被診斷為吉蘭-巴雷綜合征。早期使用IVIG和皮質(zhì)類固醇治療使其盡管有復(fù)發(fā)，但總體反應(yīng)良好。因常規(guī)治療后復(fù)發(fā)而選擇艾加莫德。入組時(shí)癥狀輕微，治療后評(píng)分變化符合“改善”標(biāo)準(zhǔn)，表明有效。因此，在病程早期及時(shí)接受治療的患者，即使多次復(fù)發(fā)，也可能從艾加莫德中獲益更多。此外，患者8在起病時(shí)癥狀嚴(yán)重，但由于病程短、診斷/治療及時(shí)，在第四次給藥一周后顯示出明顯改善。另外，我們觀察到隊(duì)列中所有急性起病的CIDP患者對艾加莫德反應(yīng)良好且迅速：71.4%在第一次給藥一周后達(dá)到改善標(biāo)準(zhǔn)，四周后達(dá)到100%。這可能與他們早期被診斷為吉蘭-巴雷綜合征、及時(shí)啟動(dòng)有效的IVIG或PE等治療，以及入組時(shí)病程相對較短有關(guān)。CIDP是一種慢性或復(fù)發(fā)-緩解性炎性周圍神經(jīng)病，需要在活動(dòng)期進(jìn)行免疫調(diào)節(jié)治療以防止繼發(fā)性軸索損害和永久性殘疾。先前研究表明，殘疾與初始治療延遲有關(guān)，這也可能延長總體治療時(shí)間，增加并發(fā)癥，并帶來更大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。因此，早期、有效和持續(xù)的治療是改善CIDP長期預(yù)后的關(guān)鍵。

本研究采用了皮下和靜脈兩種給藥方式，每組各6名患者。分析顯示，兩種給藥途徑在評(píng)分改善方面無顯著差異。目前，尚無研究專門比較這兩種給藥途徑在CIDP中的療效和安全性。然而，比較靜脈和皮下給藥在重癥肌無力中療效的ADAPT NXT和ADAPT SC+研究正在進(jìn)行中，未來的臨床研究將進(jìn)一步闡明其潛在差異。

艾加莫德具有高度特異性，可降低所有IgG亞類的血清水平。其他免疫球蛋白不依賴于FcRn，而艾加莫德靶向FcRn，因此不影響其水平。與血漿置換等清除所有免疫球蛋白的療法相比，這轉(zhuǎn)化為潛在的更低感染風(fēng)險(xiǎn)和更明確的安全性優(yōu)勢。在本研究中，除一名患者外，所有可測量病例的治療后IgG水平均下降，而IgM和IgA未見顯著下降。例外的那名患者基線IgG水平明顯較低。盡管IgG水平變化不大，但臨床癥狀有所改善，這表明即使在治療前IgG較低的患者中，艾加莫德也相對安全有效。白蛋白在與IgG結(jié)合位點(diǎn)不同的位點(diǎn)與FcRn結(jié)合。艾加莫德是IgG1 Fc片段，空間位阻極小，不會(huì)阻斷白蛋白結(jié)合，因此不影響白蛋白水平。我們甚至觀察到一些患者的白蛋白升高，這與之前的病例系列報(bào)告相似，盡管原因尚不清楚。此外，先前對FcRn抑制劑巴托利單抗的研究顯示低密度脂蛋白膽固醇顯著升高，但在本研究中使用艾加莫德未觀察到這種現(xiàn)象。

ADHERE研究表明艾加莫德耐受性良好且安全，常見的治療中出現(xiàn)的不良事件包括注射部位反應(yīng)、頭痛和感染，大多為輕度或中度。在我們的研究中，僅有一名患者在一次輸注期間出現(xiàn)局部皮疹，并自行緩解。我們的安全性結(jié)果似乎優(yōu)于隨機(jī)對照試驗(yàn)，盡管樣本量小和隨訪時(shí)間短可能影響了這一觀察結(jié)果。

與ADHERE試驗(yàn)相比，真實(shí)世界的CIDP治療更為復(fù)雜，通常在艾加莫德治療前或治療期間合并使用免疫抑制劑。在我們的研究中，大多數(shù)接受聯(lián)合治療的患者顯示出良好的療效和安全性。因此，個(gè)體化的聯(lián)合治療可能使患者受益，盡管是否優(yōu)于艾加莫德單藥治療尚不清楚。

本研究存在局限性。樣本量小且為單中心，存在潛在的選擇偏倚。患者年齡范圍廣且部分存在合并癥，可能影響療效評(píng)估。缺乏安慰劑對照也影響結(jié)論的準(zhǔn)確性。所有入組患者均為典型CIDP，缺乏變異型的觀察，可能影響藥物療效評(píng)估。在實(shí)踐中，根據(jù)個(gè)體情況調(diào)整劑量和間隔可能影響結(jié)果。此外，較短的隨訪期無法評(píng)估長期有效性和安全性。由于缺乏相關(guān)研究或指南，維持治療的最佳劑量和間隔尚未確定，需要進(jìn)一步的長期隨訪來建立合適的治療方案。未來需要更大樣本、更長隨訪期和對照設(shè)計(jì)的研究來證實(shí)我們的發(fā)現(xiàn)。

目前，將艾加莫德用于CIDP仍處于探索階段，需要更多的臨床證據(jù)。本研究在真實(shí)世界環(huán)境中探索并驗(yàn)證了艾加莫德治療CIDP患者的短期療效和安全性，比較了靜脈和皮下制劑，并特別指出了急性起病型CIDP患者的反應(yīng)。它為艾加莫德在CIDP中的實(shí)際臨床應(yīng)用提供了寶貴的經(jīng)驗(yàn)，并為治療其他抗體介導(dǎo)的自身免疫性疾病提供了參考。