《Frontiers in Pharmacology》：Beyond codeine – the evidence landscape of conventional, natural, and emerging antitussive therapies: a systematic review and meta-analysis
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本文系統(tǒng)回顧了鎮(zhèn)咳療法（包括傳統(tǒng)藥物、天然產(chǎn)物及新型靶向藥物）的循證證據(jù)。研究發(fā)現(xiàn)，以可待因為代表的傳統(tǒng)中樞性鎮(zhèn)咳藥療效有限且不一，而靶向P2X3受體的拮抗劑在降低慢性咳嗽頻率、改善癥狀評分方面展現(xiàn)出明確的療效，標志著鎮(zhèn)咳治療從經(jīng)驗性對癥向精準靶向模式的轉(zhuǎn)變。文章為咳嗽管理提供了基于證據(jù)的決策參考。
咳嗽是維持呼吸道通暢的重要保護性反射，但當其變得過度或無法控制時，可發(fā)展為慢性咳嗽，嚴重影響患者生活質(zhì)量并加重醫(yī)療負擔。兒童與成人慢性咳嗽的病程定義分別為超過4周和8周。其常見病因包括哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、上氣道咳嗽綜合征(UACS)及胃食管反流病(GERD)等。近年來，咳嗽高敏綜合征(CHS)作為一種重要的臨床實體受到關(guān)注，其特征是氣道感覺神經(jīng)（尤其是迷走神經(jīng)傳入通路）興奮性和可塑性增強，導(dǎo)致對無害刺激產(chǎn)生過度的咳嗽反應(yīng)。
數(shù)十年來，咳嗽的治療主要依賴于可待因、右美沙芬、布他米酯和左羥丙哌嗪等中樞性鎮(zhèn)咳藥，盡管其臨床療效有限且不一致。隨著對咳嗽神經(jīng)生物學(xué)認識的深入，以P2X3受體拮抗劑為代表的機制靶向療法得以發(fā)展，標志著鎮(zhèn)咳研究從癥狀抑制向通路特異性調(diào)控的范式轉(zhuǎn)變。與此同時，種類繁多的天然或草藥療法因其“天然”屬性而廣受歡迎，全球有近四十億人主要依賴草藥滿足醫(yī)療需求。然而，植物提取物的化學(xué)成分難以評估，其鎮(zhèn)咳療效和安全性的高質(zhì)量科學(xué)證據(jù)依然有限。
為全面評估和比較不同鎮(zhèn)咳療法的有效性與安全性，本研究進行了一項系統(tǒng)綜述和薈萃分析。研究嚴格遵循PRISMA指南，檢索了截至2025年10月的多個數(shù)據(jù)庫及灰色文獻。采用PICOS框架制定納入排除標準，最終對符合條件的隨機臨床試驗(RCT)進行定性和定量綜合分析。研究主要關(guān)注咳嗽頻率、視覺模擬量表(VAS)評分、萊斯特咳嗽問卷(LCQ)評分及不良事件(AEs)等結(jié)局指標。
研究結(jié)果概覽
經(jīng)過系統(tǒng)的篩選流程，最終有21項研究被納入定性分析，10項研究被納入定量薈萃分析。值得注意的是，定量合成僅針對慢性咳嗽可行，因為未發(fā)現(xiàn)符合預(yù)設(shè)標準的急性咳嗽研究。風險評估顯示大多數(shù)研究偏倚風險較低。
P2X3受體拮抗劑的療效分析
針對慢性咳嗽24小時咳嗽頻率的亞組薈萃分析（包含eliapixant、gefapixant和camlipixant）顯示，P2X3拮抗劑能顯著降低咳嗽頻率[標準化均數(shù)差(SMD) = -0.50, 95% 置信區(qū)間(CI) (-0.67 – -0.34), P = 0.0001]。亞組間無顯著差異，表明這是一種類別效應(yīng)，而非某個化合物的特異性作用。其中，eliapixant表現(xiàn)出最大的效應(yīng)量[SMD = -0.79, 95% CI (-1.08 – -0.49)]。
進一步分析顯示，與安慰劑相比，gefapixant能顯著降低患者報告的咳嗽嚴重程度VAS評分[SMD = -0.52, 95% CI (-0.68 – -0.35)]，并顯著改善與咳嗽相關(guān)的生活質(zhì)量LCQ評分[SMD = 0.41, 95% CI (0.22, 0.60)]。
P2X3受體拮抗劑的安全性分析
對不良事件的薈萃分析顯示，與安慰劑相比，P2X3拮抗劑治療組總體不良事件發(fā)生率更高[風險比(RR) = 1.23, 95% CI (1.09, 1.38)]，且不同P2X3拮抗劑類型對不良事件頻率有顯著影響。具體而言，gefapixant和sivopixant分別使不良事件風險增加約41%和76%，而eliapixant和camlipixant則未顯示顯著增加風險。值得注意的是，gefapixant常見的不良事件（如味覺障礙）被認為與其對異源P2X2/3受體的抑制有關(guān)，而選擇性更高的P2X3拮抗劑旨在改善耐受性。
傳統(tǒng)與天然鎮(zhèn)咳療法的證據(jù)
對可待因、右美沙芬等傳統(tǒng)藥物的定性分析揭示了其療效的不一致性。多項研究顯示，在急性上呼吸道感染(URTI)或COPD患者中，可待因的鎮(zhèn)咳效果與安慰劑無顯著差異。關(guān)于右美沙芬的研究結(jié)論也不一致，部分研究顯示其在兒童日間咳嗽中有輕微效果，但總體療效有限。對左羥丙哌嗪的研究提示其安全性可能優(yōu)于可待因，但療效略遜。
在天然產(chǎn)物方面，研究顯示了有希望但異質(zhì)性的結(jié)果。例如，含有Justicia adhatoda、Echinacea purpurea等植物提取物的復(fù)方、Grintuss?糖漿（含Grindelia robusta等）、KalobaTUSS?糖漿以及甘草含片等，在部分試驗中顯示出緩解咳嗽癥狀的潛力。此外，如蘇黃止咳膠囊等傳統(tǒng)中藥在哮喘相關(guān)咳嗽的輔助治療中也顯示出一定效果。然而，這些研究在設(shè)計、人群、干預(yù)措施和終點指標上存在巨大差異，且多數(shù)樣本量有限，阻礙了對其進行定量合并分析，也限制了結(jié)論的普適性。
證據(jù)質(zhì)量評估
采用GRADE框架對證據(jù)質(zhì)量進行評估。對于P2X3拮抗劑降低咳嗽頻率、改善VAS和LCQ評分的結(jié)局，證據(jù)質(zhì)量從中等到高不等。而對于不良事件，證據(jù)質(zhì)量多為低或中等，部分原因是存在異質(zhì)性或研究數(shù)量有限。
討論與臨床意義
本綜述表明，傳統(tǒng)鎮(zhèn)咳藥（尤其是中樞性藥物）的療效證據(jù)薄弱且不一致。天然療法則雖應(yīng)用廣泛，但亟需更多高質(zhì)量、標準化的臨床試驗來證實其有效性和安全性。相比之下，P2X3受體拮抗劑擁有當前最一致和有力的證據(jù)支持，能夠有效降低慢性咳嗽頻率并改善患者報告結(jié)局。
從臨床視角看，P2X3拮抗劑代表了一種針對咳嗽高敏外周通路的靶向治療方法，為對常規(guī)病因治療反應(yīng)不佳的難治性慢性咳嗽或不明原因慢性咳嗽患者提供了新的選擇。它們應(yīng)被視為在優(yōu)化標準治療基礎(chǔ)上的附加或后線療法，而非替代病因治療。其臨床應(yīng)用需權(quán)衡療效與不良反應(yīng)（特別是味覺影響），選擇性更高的P2X3拮抗劑可能具有更好的耐受性前景。
研究局限性
本綜述存在若干局限性。首先，定量分析僅集中于慢性咳嗽及P2X3拮抗劑，缺乏對急性咳嗽及其他作用機制藥物的足夠數(shù)據(jù)進行合并分析。其次，研究間在結(jié)局測量、人群等方面的異質(zhì)性限制了部分比較。此外，文獻檢索僅限于英文發(fā)表物，可能遺漏了其他語言（特別是涉及傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)）的相關(guān)研究，這可能導(dǎo)致證據(jù)不全。最后，潛在的發(fā)表偏倚也可能影響結(jié)果。
結(jié)論
綜上所述，盡管可待因等傳統(tǒng)鎮(zhèn)咳藥已使用數(shù)十年，但其療效證據(jù)依然有限。天然鎮(zhèn)咳療法的前景有待嚴格研究證實。P2X3受體拮抗劑的出現(xiàn)是慢性咳嗽治療領(lǐng)域的一個重要進展，它們通過靶向作用于外周咳嗽通路，顯示出明確的療效，代表了超越可待因的、邁向精準靶向治療的新方向。未來需要更多研究來優(yōu)化這些靶向療法的風險獲益比，并探索其在更廣泛咳嗽人群中的應(yīng)用價值。
