《Frontiers in Pharmacology》：Finerenone is associated with pronounced uric acid reduction in hyperuricemic diabetic kidney disease: a real-world analysis
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本篇回顧性研究揭示了在腎功能保留的2型糖尿病腎病(DKD)患者中，啟動第三代非甾體鹽皮質激素受體拮抗劑(MRA)非奈利酮治療，在降低尿白蛋白肌酐比(UACR)的同時，還與血清尿酸(SUA)的顯著降低顯著相關，尤其在基線高尿酸血癥患者中降幅更為顯著(?88.6 μmol/L)。這一關聯獨立于鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2抑制劑(SGLT2i)或胰高血糖素樣肽-1受體激動劑(GLP-1RA)的聯合使用。研究為高尿酸血癥DKD這一高危亞組人群提供了潛在的雙重獲益線索。
引言
糖尿病腎病是糖尿病一種主要的微血管并發癥，是導致終末期腎病的重要原因，并顯著增加心血管風險。目前的管理策略集中于血糖、血壓和血脂控制，以及腎素-血管系統阻斷。盡管有這些干預措施，腎功能下降的殘余風險依然顯著，這突顯了對新治療途徑的迫切需求。
鹽皮質激素受體過度激活是DKD發病機制中炎癥和纖維化的公認核心驅動因素。同時，高尿酸血癥已成為腎損傷和DKD進展的獨立危險因素。尿酸水平升高通過氧化應激、腎內RAS激活和促炎通路導致腎損傷。此外，會形成惡性循環：DKD損害尿酸排泄，而由此產生的高尿酸血癥會加劇腎損傷，加速疾病進展。
非奈利酮是一種第三代非甾體MR拮抗劑，在關鍵臨床試驗中已證明具有顯著的心腎益處，使其成為DKD治療的基石療法。然而，其對尿酸代謝的影響仍存在爭議。雖然里程碑式的試驗報告血清尿酸呈中性或輕微升高，但小規模觀察性研究得出了相互矛盾的結果。這些差異可能源于方法學限制，例如未分層、具有不同基線SUA水平的患者隊列，以及未能充分排除急性痛風發作或伴隨的降尿酸治療——這些是評估UA動態變化的關鍵混雜因素。
為彌補這些不足，本回顧性研究評估了一個真實世界隊列中124名蛋白質尿DKD且腎功能保留、近期無痛風發作的患者，在啟動非奈利酮后短期內的SUA變化。通過采用更嚴格的患者選擇并考慮了先前的方法學缺陷，本研究旨在闡明非奈利酮治療與SUA變化之間的關聯，特別是在基線高尿酸血癥的個體中。闡明這種關系可能揭示非奈利酮治療譜的另一個代謝維度，并為其在高危DKD亞群中的優化使用提供信息。
材料與方法
患者與流程
這項回顧性隊列研究納入了在廈門大學附屬第一醫院內分泌科接受非奈利酮治療的2型糖尿病腎病患者。診斷遵循2025年美國糖尿病協會標準：尿白蛋白肌酐比值≥30 mg/g或24小時尿白蛋白≥30 mg或估算腎小球濾過率<60 mL/min/1.73 m2持續≥3個月，并排除其他原因。
納入標準包括：ADA定義的T2DKD；基線eGFR ≥60 mL/min/1.73 m2；非奈利酮治療≥1個月；完整的治療前和治療后實驗室記錄。
排除標準包括：活動性或已治療的惡性腫瘤；風濕性疾��；急性痛風/使用降尿酸藥物；肝功能Child-Pugh ≥ B級；妊娠/哺乳期；基線血鉀≥5.0 mmol/L或非奈利酮禁忌癥；使用鉀/尿酸調節藥物。
數據收集
基線數據在非奈利酮啟動前1個月內收集，包括人口學特征、代謝指標、腎功能參數、血鉀水平及合并用藥情況。在治療開始后1-3個月進行隨訪評估，重復測量所有基線參數，特別關注UACR、eGFR和SUA的變化，并監測治療中高鉀血癥的發生。
定義與賦值
高尿酸血癥定義為基線SUA水平男性>420 μmol/L或女性>360 μmol/L。主要終點是SUA從基線到隨訪的絕對變化。次要終點包括：UACR的相對變化和eGFR的絕對變化。安全性評估重點關注治療中高鉀血癥的發生率。非奈利酮的劑量策略遵循說明書建議。
統計分析
數據分析采用R軟件。連續變量以均值±標準差或中位數表示。SUA、UACR和eGFR的變化采用線性混合模型進行分析，組間比較采用t檢驗。通過LASSO回歸和多變量回歸確定SUA降低的預測因子。P<0.05被認為具有統計學意義。
結果
患者基線特征
共納入124名患者。平均年齡為55.8 ± 11.6歲，男性占64.5%。大部分患者同時使用SGLT2抑制劑和GLP-1受體激動劑�；�時，44.4%的患者符合高尿酸血癥標準。
線性混合模型評估的關鍵結局變化
線性混合模型分析顯示，非奈利酮治療后SUA水平顯著降低，調整后平均差值為?47.9 μmol/L。UACR顯著降低，平均減少?148.2 mg/g，相當于從基線降低了39.4%。eGFR出現小幅但顯著的下降。這些關鍵參數的個體軌跡和配對變化在圖1中直觀呈現。配對t檢驗結果進一步驗證了這些關鍵參數的顯著變化。
亞組和交互作用分析
SUA的降低在不同預設亞組中存在異質性。高尿酸血癥狀態：與非高尿酸血癥患者相比，基線高尿酸血癥患者的SUA降低效應顯著更強，交互作用具有統計學意義。合并用藥：SUA降低幅度并未因合并使用SGLT2抑制劑或GLP-1受體激動劑而發生顯著改變。
SUA降低的預測因子
未調整的相關性分析顯示了SUA降低幅度與其他連續臨床變量之間的關聯。為了確定獨立的預測因子，首先使用LASSO回歸篩選候選變量，此過程通過圖3展示了篩選路徑，并篩選出14個候選變量納入最終的多變量線性回歸模型。多變量模型證明，基線血清尿酸是ΔSUA最強的獨立預測因子。糖化血紅蛋白也顯示出較弱的正相關。該模型未發現20 mg劑量與10 mg參考劑量在SUA降低幅度上存在顯著差異。同樣，在調整后的模型中，SGLT2抑制劑的使用也不是ΔSUA的獨立預測因子。在進一步調整了SGLT2i和GLP-1使用的線性混合模型中，非奈利酮降低SUA的時間效應仍然顯著，且兩種合并用藥均非顯著的獨立預測因子。
安全性
非奈利酮總體耐受性良好。治療中出現的高鉀血癥發生率為0.8%。該情況在暫時停藥和飲食調整后緩解，患者成功地以10 mg每日的劑量重新接受非奈利酮治療，未復發。
討論
這項真實世界回顧性研究觀察到，在2型糖尿病腎病患者中，非奈利酮治療與白蛋白尿和血清尿酸的顯著降低相關。觀察到的SUA平均降低47.9 μmol/L。這些發現提示了潛在的代謝和腎臟雙重關聯，特別是對于合并高尿酸血癥的DKD患者。
在現有證據背景下對研究結果的解讀
本隊列中觀察到的SUA降低與其他研究的結果不同。我們認為這種差異主要歸因于我們隊列的獨特特征，特別是基線高尿酸血癥的高患病率和嚴重程度。我們隊列的平均基線SUA水平顯著高于隨機對照試驗人群。這一解釋得到了我們亞組分析的有力支持，該分析顯示顯著的SUA降低幾乎完全由基線高尿酸血癥患者驅動。這表明，非奈利酮任何潛在的調節尿酸作用可能在基線SUA升高的個體中最明顯。必須承認觀察到的降低的其他可能解釋，包括向均值回歸，以及缺乏對照組。小而顯著的eGFR下降與MR拮抗劑預期的急性血流動力學效應一致。eGFR下降與SUA降低同時發生而非抵消，暗示了其機制可能獨立于單純的腎小球血流動力學，可能與腎小管對尿酸的處理因腎臟炎癥減輕而改善有關。
獨立于伴隨療法
一個關鍵的輔助發現是，SUA降低的幅度似乎獨立于SGLT2抑制劑或GLP-1受體激動劑的合并使用。在線性混合和多變量回歸模型中的亞組和交互作用分析均未發現這些藥物具有顯著的影響修正或獨立的預測價值。這表明，觀察到的非奈利酮與較低SUA之間的關聯，并不僅僅是這些常用聯合處方、對尿酸有益的藥物的混雜效應。然而，不能排除存在殘余混雜或未測量的協同效應的可能性。
機制考量和臨床意義
非奈利酮的主要機制是阻斷鹽皮質激素受體驅動的炎癥和纖維化，這與我們觀察到的UACR穩健降低39.4%相符。我們假設，這種腎臟炎癥的減輕可能次級改善尿酸排泄的局部環境。關于臨床相關性，必須注意本研究并非旨在、也無法確定觀察到的短期SUA降低是否能轉化為超出非奈利酮已證實益處之外的額外長期腎臟或心血管保護。我們的發現是生成假說性的。它們突顯了一個患者亞組——即患有DKD和高尿酸血癥的患者——非奈利酮可能在此亞組中提供特別引人注目的治療特性，可能同時解決兩個相互關聯的危險因素。需要未來的前瞻性研究來確認這種效應的持久性及其對硬終點的影響。
局限性
我們的研究具有重要的局限性，需要謹慎解讀。首先，缺乏對照組阻礙了將SUA降低明確歸因于非奈利酮；觀察到的變化可能反映了向均值回歸或其他未測量的時間因素。其次，回顧性、單中心設計可能引入選擇偏倚，限制了普遍性。第三，短期隨訪僅捕獲了初始的生化反應；SUA動態的長期效應仍然未知。第四，我們缺乏重要的生活方式混雜因素數據，以及炎癥或尿酸轉運的生物標志物數據，這限制了對機制的深入了解。最后，樣本量雖然足以檢測主要效應，但對于某些亞組和多變量分析，統計效能有限。其他關于非奈利酮治療糖尿病腎病的真實世界研究也報告了類似的局限性。
結論
總之，這項真實世界分析觀察到，在T2DKD患者中，非奈利酮的使用與白蛋白尿和血清尿酸的顯著降低相關，后一種效應在基線高尿酸血癥患者中最為明顯，并且似乎獨立于SGLT2i或GLP-1RA的使用。這些探索性發現將高尿酸血癥DKD患者確定為一個值得未來研究非奈利酮潛在多效性代謝作用的感興趣人群。需要前瞻性、對照、隨訪時間更長的研究來確認這些關聯并探討其臨床意義。
