《Frontiers in Oncology》：Impact of corticosteroid administration on glioblastoma progression before and after adjuvant treatments: recent updates on contradictory findings and mechanistic interactions
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這篇綜述深入探討了地塞米松等糖皮質激素在膠質母細胞瘤/4級星形細胞瘤支持治療中的“雙刃劍”效應。文章系統梳理了其在減輕瘤周水腫臨床獲益與可能損害放療(RT)和替莫唑胺(TMZ)療效、影響免疫微環境之間的爭議。重點分析了激素與DNA損傷修復通路、O6-甲基鳥嘌呤-DNA甲基轉移酶(MGMT)啟動子、腫瘤相關巨噬細胞(TAM)及類固醇受體共激活因子-1(SRC-1)的機制性相互作用，并介紹了針對血管內皮生長因子(VEGF)、EZH2等靶點的新興減量策略或耐藥逆轉策略，強調了個體化用藥的緊迫性。
糖皮質激素（特別是地塞米松，DEX）是膠質母細胞瘤和4級星形細胞瘤支持治療的基石，它能快速減輕血管源性腦水腫，緩解神經癥狀。然而，這種廣泛應用的藥物對腫瘤生物學和治療反應的影響卻是一個充滿爭議的謎題。一方面，實驗研究顯示了DEX在多種膠質瘤細胞模型中具有抗增殖、抗遷移的抑制作用，甚至偶有導致腫瘤影像學縮小的“假性反應”報告。另一方面，越來越多的臨床和轉化證據表明，尤其是在高劑量或放療(RT)期間使用時，激素可能對RT和替莫唑胺(TMZ)的療效產生不利影響，降低患者總生存期(OS)。
糖皮質激素對膠質瘤生長的影響
研究表明，DEX在體外和體內多種膠質瘤細胞系（如T98G、U87等）中表現出劑量依賴性的抗增殖作用，甚至誘導細胞死亡，并能通過下調基質金屬蛋白酶-2(MMP-2)分泌、抑制ERK1/2 MAPK通路等方式，在部分細胞模型中抑制遷移和侵襲。臨床上，極少數病例報告觀察到糖皮質激素治療后腫瘤影像學顯著縮小，類似于腦淋巴瘤的反應，但這實為一種可逆的“假性退化”，可能延誤診斷。一項隊列研究估計，激素治療可導致約44%的對比增強腫瘤體積縮小。
與放療或化療的相互作用
爭議的核心在于激素與標準治療之間的交互。多項研究指出，在術后放療期間依賴DEX是獨立的負面預后因素，使用激素的患者中位生存期（13個月）可能短于未使用者（20個月）。在復發膠質母細胞瘤患者中，每日超過4毫克的DEX劑量也與更短的生存期相關。其潛在機制復雜，DEX被證明可在體外保護膠質母細胞瘤細胞免受TMZ誘導的凋亡，并通過誘導MGMT啟動子活性（因其含有糖皮質激素反應元件）來促進化療耐藥。值得注意的是，糖皮質激素信號對腫瘤的影響可能具有晝夜節律性，這引發了對激素給藥時機的深入思考。
對CT或RT影響的機制解釋與矛盾
糖皮質激素如何具體與TMZ或RT相互作用尚不完全清楚。在腫瘤微環境中，腫瘤相關巨噬細胞(TAMs)通常會包裹T細胞，阻止其有效接觸腫瘤細胞。激素進入大腦后，其抗炎作用可能抑制微環境中的T細胞活性，并可能影響TAMs的行為，從而間接促進免疫抑制。但激素對CD8+T細胞浸潤的直接調控關系仍需更多研究闡明。
SRC-1與CD8+細胞毒性T細胞的關系
類固醇受體共激活因子-1(SRC-1)作為類固醇信號的關鍵分子介導者，受到了新的關注。它在星形細胞腫瘤中表達，并與高級別膠質瘤生物學相關。最新研究發現，在4級星形細胞瘤和膠質母細胞瘤患者中，皮質類固醇暴露并未顯著改變CD8+T細胞的浸潤或早期復發率。然而，激素可能在不直接影響T細胞密度的情況下調控SRC-1基因，而SRC-1的下調可能與延遲復發相關。這表明，激素對腫瘤的影響可能更多是通過與SRC-1相關的信號傳導以及TAM介導的免疫抑制來實現，而非直接抑制CD8+T細胞。
與糖皮質激素合用的近期治療策略
為了應對激素的潛在負面影響，研究者探索了多種策略。其中，血管內皮生長因子(VEGF)抑制劑（如貝伐珠單抗）是當前臨床證據最確切的“類固醇減量”策略，能快速減輕水腫、減少激素需求。血管緊張素II(Ang-II)抑制劑在理論上可能減少水腫，但臨床證據有限。在臨床前研究中，多種藥物顯示出逆轉激素相關耐藥或副作用的潛力：EZH2抑制劑UNC1999與DEX在腦腫瘤起始細胞模型中具有協同抗腫瘤活性；利魯唑和二甲雙胍聯合可調節糖代謝，對抗DEX相關的遷移效應；米非司酮與TMZ聯用可降低腫瘤增殖并抑制MGMT表達；氯丙嗪則能通過破壞DNA修復通路來增強TMZ的細胞毒性。這些發現為臨床應對激素挑戰提供了潛在方向。針對腦腫瘤相關水腫，一個分步實施的類固醇減量臨床算法被提出以供參考。
結論
總而言之，糖皮質激素在膠質母細胞瘤中的作用復雜且具有情境依賴性。其影響腫瘤進展主要通過調控SRC-1相關的腫瘤信號和強化TAM主導的免疫抑制來實現，而非直接抑制細胞毒性T細胞。激素與標準治療（特別是RT和TMZ）之間可能存在不利相互作用，導致化療耐藥和生存期縮短。未來的方向在于優化激素的使用時機與劑量，并積極探索包括類固醇減量策略和輔助治療在內的新興療法，以改善患者預后。
