《International Journal of Pharmaceutics》：Engineered nanomaterials for targeted therapy of vascular calcification: mechanisms and applications
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血管鈣化（VC）是慢性腎病、2型糖尿病和動脈粥樣硬化等疾病的重要病理并發癥，其發病機制涉及氧化應激、細胞表型轉換及鈣磷代謝失衡等多因素協同作用�，F有藥物存在靶向性差、半衰期短等臨床轉化障礙。納米材料通過靶向遞送、微環境響應釋放及多機制協同調控，展現出突破性治療潛力，為VC的臨床轉化提供了新策略。
作者：常迪 | 徐靜榮 | 楊晨浩 | 安艷麗 | 劉東方
東南大學醫學院，南京 210009，中國
摘要
血管鈣化（VC）是慢性腎病、2型糖尿病和動脈粥樣硬化的關鍵病理并發癥，同時也是不良心血管事件的主要風險因素。曾經被認為是一種與年齡相關的被動過程，現在人們認識到VC是一個高度動態且多因素的過程，涉及多種生物事件，包括氧化應激、細胞表型分化以及鈣磷穩態的紊亂等。迄今為止，尚無針對VC的特定藥物治療方法�，F有的VC臨床試驗中的候選藥物通常存在半衰期短和靶向效率低等局限性，而全身給藥則受到療效低和不良反應風險高的限制，這阻礙了其臨床應用。近年來，納米材料作為一種有前景的治療策略出現，通過微環境響應性釋放、多靶點協同調節以及在病變部位的精確富集，有望克服臨床應用的障礙。本綜述總結了VC的病理生理機制，系統評估了基于納米材料的VC治療的最新進展，并根據現有證據分析了未來的研究方向，旨在為克服當前VC管理中的臨床障礙提供理論基礎和創新策略。
引言
血管鈣化（VC）是一種動態的異位骨化過程，其特征是鈣和磷晶體在血管壁中的病理沉積，近年來在心血管疾病中的重要性日益增加（Schlieper等人，2010年）。流行病學研究表明，VC的發病率隨年齡增長而顯著增加（Valero和González Macías，2024年；Onnis，2024年）。在45-75歲的健康人群中，胸主動脈鈣化和冠狀動脈鈣化的患病率分別為63.1%和46.7%（K?lsch，2013年；Valero和González Macías，2024年；Onnis，2024年）。研究表明，冠狀動脈鈣化評分是評估不良心血管事件的最強獨立預測指標之一（Koulaouzidis等人，2013年）。具體來說，冠狀動脈鈣化的程度和密度通過影像學手段量化，直接影響主要不良心血管事件發生率、全因死亡率以及冠狀動脈血運重建的需求。冠狀動脈鈣化嚴重程度的對數轉換值每增加一個單位，主要不良心血管事件的風險就會上升48%（Yao等人，2024年）。在慢性腎病（CKD）患者中，嚴重的冠狀動脈鈣化會使心血管事件和死亡風險增加2-3倍（Wang等人，2019年）。因此，開發有效的VC治療策略尤為迫切。
VC的發病機制極其復雜，涉及多種因素的相互作用。傳統上，VC被認為是一種不受調控的、被動發生的退行性過程（Bostr?m等人，1993年）。然而，最近的研究逐漸揭示，實際上它是一個由多種細胞和分子機制共同調控的復雜且活躍的病理過程。早期證據來自在鈣化的人類動脈粥樣硬化病變中檢測到成骨細胞相關蛋白（如骨形態發生蛋白-2，BMP-2）。后續觀察發現了與骨形成相關的事件，如基質囊泡（MVs）的形成（Tanimura等人，1983年）。進一步的發現表明，局部和/或循環中的鈣化抑制劑存在缺陷，包括基質Gla蛋白（Luo等人，1997年）和無機焦磷酸鹽（Meyer，1984年）。這些研究共同加深了我們對VC調控機制的理解。盡管近年來對VC病理機制有了更深入的了解，但在治療方面仍存在許多挑戰。盡管已經進行了各種嘗試，包括傳統的藥物治療、血管介入和外科治療，但目前尚無能夠有效逆轉VC進展的特定治療方法（Pan等人，2023年）�，F有的治療方法主要集中在管理基礎疾病，如高血壓、高血糖和礦物質代謝紊亂。然而，藥物通過肝臟首過代謝導致的生物利用度降低和半衰期縮短以及靶向特異性差等問題限制了其整體療效。因此，開發結合多機制干預和精確藥物遞送的治療策略已成為當前VC治療領域亟需的研究方向。
納米醫學的出現為VC的治療提供了新的機會。納米材料在生物醫學領域具有獨特優勢，因為它們具有可調的大小、高比表面積、良好的生物相容性和刺激響應性釋放特性（Dhariwal，2025年；Mosayebi，2017年；Mahmoudi，2017年；Cheng，2019年）。納米顆粒（NPs）可以通過表面修飾實現組織特異性積累，從而提高病變部位的藥物濃度（Montelione，2023年；Dhariwal，2025年）。同時，它們的刺激響應性釋放特性使得可以根據pH值和溫度等生理刺激精確控制藥物釋放的時間和位置，從而提高治療效果同時減少副作用（Jiang等人，2019年）。
先前的研究表明，納米材料在治療癌癥和動脈粥樣硬化（AS）等具有血管參與和炎癥成分的疾病中表現出顯著療效。鑒于VC與AS和其他血管炎癥性疾病具有共同的病理特征，包括氧化應激和促炎信號，納米技術在VC治療方面具有巨大潛力，并受到越來越多的關注。
本綜述系統總結了VC的發病機制，并對基于納米材料的治療策略的最新進展進行了批判性評估。其目的是為未來的基礎研究提供理論基礎和新的見解，以促進VC管理的臨床轉化。
分類
VC是一種病理過程，其特征是鈣和磷晶體在血管壁中的漸進性沉積，根據晶體沉積的位置，可以分為中層動脈鈣化（MAC）、內膜動脈鈣化、瓣膜鈣化和鈣化性尿毒癥小動脈病（CUA）（Lee等人，2020年）。
MAC，也稱為M?nckeberg硬化，其特征是鈣化主要發生在血管的中層。
VC的病理機制
傳統觀點認為VC是一種與衰老或組織損傷相關的不受調控的被動病理現象（García-Gómez和Vilahur，2020年），被認為是由高鈣血癥或局部微環境改變引起的物理化學沉淀過程，缺乏活躍的細胞調控的生物學證據（Villa-Bellosta，2024年）。然而，最近的研究強烈表明，VC是一個復雜且活躍的病理過程。
VC治療的現狀
目前VC的臨床管理面臨的主要挑戰是缺乏針對所有四種類型VC的特定治療方法。盡管基礎研究表明高磷血癥可以誘發VC（Chao，2017年；Tsai，2023年），但由于長期使用帶來的胃腸道副作用，臨床降磷療法（如磷結合劑（Tsuchiya和Akihisa，2021年）、鈣調制劑（Floege，2015年）難以廣泛實施。
納米材料的概述及其治療優勢
納米材料是指至少在一個維度上介于1-100納米之間的材料（Chen等人，2024c）。從材料組成和結構特征來看，納米材料主要包括三類：金屬、無機非金屬和可生物降解聚合物。金屬納米材料由于其局部表面等離子體共振效應，在光學成像和光熱治療方面具有獨特優勢（Xin等人，2024年）。無機非金屬納米材料廣泛應用于藥物遞送等領域。
納米材料在MAC治療中的應用研究
作為VC的一個重要亞型，MAC的特征是血管平滑肌細胞（VSMCs）的成骨表型轉化和介質層中異常的CaP沉積，與2型糖尿�。═2DM）和慢性腎�。–KD）等代謝疾病密切相關。盡管納米材料在靶向遞送、微環境響應性和多機制協同治療方面具有顯著優勢，但其在MAC治療中的具體應用仍面臨挑戰。
納米材料在瓣膜鈣化治療中的應用研究
目前尚無針對內膜鈣化的特定納米治療方法。內膜鈣化是AS中的一個關鍵并發過程，炎癥、氧化應激和內皮損傷是這兩種疾病的共同驅動因素。冠狀動脈AS通常伴有冠狀動脈鈣化，主要以內膜鈣化的形式存在，這與不良臨床結果密切相關（Mori，2018年）。因此，有必要...
結論與展望
VC是一個復雜的、受主動調控的病理過程，與多種心血管事件密切相關。根據發生和進展的不同部位，它可以分為MAC、內膜鈣化、瓣膜鈣化和鈣化性尿毒癥小動脈病。這些類型具有一些共同的病理機制，包括細胞表型向成骨細胞/軟骨細胞樣細胞的轉化、鈣磷代謝失衡、氧化應激和炎癥。
未引用的參考文獻
Bostr?m, 1993; Chen, 2024; Chen, 2024; Chen, 2024; Criqui, 2014; Schlieper, 2010; Tao, 2020.
CRediT作者貢獻聲明
常迪：撰寫 – 審稿與編輯；撰寫 – 原稿。
徐靜榮：驗證；正式分析。
楊晨浩：可視化。
安艷麗：監督。
劉東方：資金獲取。
利益沖突聲明
作者聲明他們沒有已知的可能會影響本文工作的競爭性財務利益或個人關系。
致謝
本工作得到了江蘇省重點研發計劃（BE2022394）、國家自然科學基金（項目編號82473350）、江蘇省重癥醫學重點實驗室（JSKLCCM-2022-02-016）、江蘇省重點研發計劃社會發展項目（BE2023660）以及中國博士后科學基金（證書編號2023M743559）的支持。我們衷心感謝Figdraw提供的可視化工具。
