作為全球發病率和死亡率的重要因素，病毒感染對全球公共衛生產生了深遠影響，尤其是在5歲以下的兒童中[1]、[2]、[3]、[4]。這些感染由甲型流感病毒（IAV）、水泡性口炎病毒（VSV）、嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒2型、鼻病毒和腺病毒等病毒引起，可導致多種臨床表現。病理變化從輕微癥狀到嚴重病癥不等，如喉炎、細支氣管炎、肺炎、哮喘加重和咽扁桃體炎[5]、[6]、[7]。盡管醫學研究取得了顯著進展，但環境毒素與病毒感染易感性之間的相互作用仍需進一步探索，這是公共衛生研究的一個關鍵領域。

N-(1,3-二甲基丁基)-N′-苯基-p-苯二胺醌（6PPD-Q）是一種新興的環境污染物，由普遍存在的輪胎抗氧化劑6PPD通過臭氧氧化形成[8]、[9]、[10]、[11]。該化合物因與太平洋西北部銀鮭魚的“城市徑流死亡綜合征”[12]以及線蟲、斑馬魚和哺乳動物等模型生物的神經行為變化、生殖功能障礙和消化系統損傷[13]、[14]、[15]、[16]、[17]、[18]、[19]有關而受到廣泛關注。值得注意的是，6PPD-Q在各種環境介質中普遍存在，尤其是在灰塵（0.62?143 ng/g）[20]和PM_2.5（0.1?7250 pg/m3）[22]中。隨后的人體生物監測研究表明，其在尿液和血清中廣泛存在，孕婦的暴露水平最高[24]、[25]。因此，這些氧化副產物的潛在健康影響引起了嚴重關注。

肺部免疫微環境在宿主對抗呼吸道病原體（包括病毒和細菌）的防御中起著關鍵作用，同時對外源性刺激（如顆粒物和環境污染物）也具有重要的屏障作用[26]、[27]、[28]、[29]。這個復雜的免疫網絡由多種免疫細胞和分子組成，它們協同工作以維持體內平衡并引發有效的免疫反應[30]。具體而言，巨噬細胞通過識別病毒病原體、吞噬受感染細胞以及分泌I型干擾素、促炎細胞因子和趨化因子，在先天免疫反應中起核心作用[31]、[32]、[33]。然而，巨噬細胞介導的炎癥反應失調可能導致免疫病理[31]。這種不適應的炎癥狀態最終會導致組織損傷、水腫和氣體交換受損，這些表現與嚴重的病毒性肺炎和急性呼吸窘迫綜合征明確相關[34]、[35]、[36]。先前的研究表明，PM_2.5通過抑制IFN-β的產生并使細胞因子譜向過度炎癥方向重新編程，從而削弱了巨噬細胞的功能，增加了宿主對呼吸道病毒的易感性[28]。我們的先前研究表明，6PPD-Q的呼吸道暴露通過損害肺泡巨噬細胞的先天免疫功能加重了細菌性肺炎[27]。值得注意的是，6PPD-Q可能通過誘導肺細胞的氧化應激和炎癥反應破壞肺部免疫穩態[37]。然而，6PPD-Q對抗病毒免疫的影響及其潛在的細胞和分子作用機制仍不清楚。

因此，本研究的主要目的是探討6PPD-Q暴露如何影響宿主對病毒感染的易感性。我們的小鼠模型模擬了現實世界中的人類吸入或系統感染暴露情景，連續14天通過鼻腔給予與環境相關的6PPD-Q劑量，隨后通過鼻腔感染IAV或通過尾靜脈感染VSV。收集小鼠血清和肺組織，進行組織病理學檢查以及免疫學和感染參數的分析。此外，對巨噬細胞的轉錄組分析提供了關于呼吸道6PPD-Q暴露如何調節抗病毒先天免疫的作用和潛在機制的見解。我們的發現及時且令人擔憂地指出了像6PPD-Q這樣的環境污染物對健康的潛在風險，特別是在呼吸道病毒感染的背景下。