《Advanced Therapeutics》：Auditory Neuropathy: Challenges and Significant Progress in Diagnosis and Treatment
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這篇綜述系統闡述了聽覺神經病(AN)的復雜病理機制、遺傳基礎、診斷挑戰及治療進展，特別強調了OTOF基因突變導致的疾病亞型及其突破性腺相關病毒(AAV)基因療法的優異臨床結果，為AN的精準診療和未來研究方向提供了全面參考。
聽覺神經病：解碼聲音傳導的障礙
聽覺神經病(Auditory Neuropathy, AN)是一種復雜的聽覺通路障礙，其特征是外毛細胞功能正常，但神經對聲音刺激的編碼異常，導致感音神經性聽力受損。患者常常能聽到聲音，卻難以理解言語，尤其是在嘈雜環境中，這種矛盾現象凸顯了其神經傳導本質上的問題。
錯綜復雜的病理生理學
AN的病變部位多樣，可涉及聽覺通路上的多個環節：(i) 突觸前障礙，影響內毛細胞(Inner Hair Cells, IHCs)及其帶狀突觸；(ii) 突觸后障礙，如影響聽覺神經樹突末梢和無髓樹突的老年性、噪音創傷及軸索性神經病變；(iii) 涉及聽覺神經節細胞及其有髓軸突和樹突的突觸后障礙，如脫髓鞘疾病、聽神經發育不全；(iv) 中樞神經通路障礙，如橋小腦角腫瘤和多發性硬化影響聽覺腦干。其中，帶狀突觸神經遞質釋放受損是新生兒聽覺缺陷的重要原因。由影響突觸前谷氨酸裝載、Ca2+內流或突觸小泡胞吐作用的基因改變導致的IHC帶狀突觸功能破壞，會導致一種稱為聽覺突觸病的聽力損傷。CaV1.3通道介導的Ca2+內流與囊泡融合的耦合方式， critically determines 突觸傳遞的特性。動物研究還表明，聲音過度暴露會導致IHC帶狀突觸的興奮性毒性喪失，這可能與噪聲性或年齡相關性聽力損失有關。此外，聽覺過度興奮是AN患者的另一個病因，其特征是負責處理響亮聲音的螺旋神經節神經元(Spiral Ganglion Neurons, SGNs)激活不足。
遺傳因素的核心作用
遺傳因素在AN中扮演著重要角色，超過40%的AN病例具有遺傳基礎。根據致病基因在聽覺通路中誘導病變的位置，這些基因主要分為突觸前型、突觸型和突觸后型。其中，OTOF基因突變與AN密切相關，據報道，其在兒童AN病例中占23%至90.9%。Otoferlin是由OTOF基因編碼的一種多C2結構域蛋白，作為鈣離子(Ca2+)傳感器，調節內毛細胞活動區內已啟動囊泡與突觸前質膜的融合速率以及突觸小泡池的補充。此外，DIAPH3、PJVK、ATP1A3等基因的突變也參與其中。識別這些遺傳因素不僅有助于理解AN的分子基礎，也對遺傳咨詢和潛在的基因靶向治療具有重要意義。
診斷技術的多維拼圖
AN的診斷依賴于一系列聽力學和電生理學評估。典型的檢查組合包括行為測聽、純音測聽、聲導抗、聲反射、耳聲發射(Otoacoustic Emissions, OAEs)、聽性腦干反應(Auditory Brainstem Responses, ABR)、言語測聽和噪聲下言語測試。在AN中，一個特征性的發現是ABR缺失或異常，而OAEs和/或畸變產物耳聲發射(Distortion Product Otoacoustic Emissions, DPOAE)正常，但并非總是如此。言語測聽有助于評估患者的言語理解能力，這在AN中常常受損，其程度超出純音聽力圖的預期。影像學技術，如磁共振成像(Magnetic Resonance Imaging, MRI)和計算機斷層掃描(Computed Tomography, CT)，可用于識別聽神經的結構異常，如聽神經瘤、蝸神經發育不全/缺失等。彌散加權磁共振成像(diffusion-weighted magnetic resonance imaging, dMRI)可以量化第八對腦神經的軸突變性，并將其與聽覺功能相關聯。推薦的AN診斷流程圖提供了一個清晰的臨床路徑。
現有與新興的治療策略
目前AN的治療策略主要包括聽覺輔助裝置和康復干預。助聽器適用于輕中度聽力損失者，但其效果因神經同步性障礙而存在差異。對于重度至極重度聽力損失且助聽器收益不佳的患者，人工耳蝸植入(Cochlear Implantation, CI)是常用的干預手段。研究表明，CI對于AN兒童是一種可行且有效的聽力康復選擇，但其效果存在變異性。康復方法還包括聽覺訓練和言語語言治療，以改善聽覺處理和溝通技能。
近年來，AN的治療取得了突破性進展，尤其是基因療法。腺相關病毒(Adeno-Associated Virus, AAV)是耳聾基因治療中最常用的病毒載體之一。2024年，中國研究人員使用AAV-OTOF基因療法治療OTOF基因突變AN患者，在臨床試驗中取得了異常優異的結果，顯著改善了患者的ABR和純音聽閾。這標志著AN治療進入了新的時代。此外，源自人多能間充質干細胞(Multipotent Stromal Cells, MSCs)的細胞外囊泡(Extracellular Vesicles, EVs)以及用于神經再生的多能干細胞，也為AN的治療帶來了新的希望。
臨床實踐與未來挑戰
目前，AN的管理尚缺乏全球共識。鑒于其病因和表現的多樣性，需要采取綜合方法，包括詳細的病史、聽力學評估、基因檢測和影像學檢查。治療決策需考慮患者年齡、聽力損失程度、AN的根本原因以及對先前干預措施的反應。未來的研究方向應側重于進一步闡明其病理生理機制，改進診斷準確性，以及開展不同治療方式的長期結局研究。利用患者誘導多能干細胞(induced Pluripotent Stem Cells, iPSCs)衍生的內耳類器官模型，為在體外研究AN病理生理學和開發靶向療法提供了新工具。同時，基因編輯干細胞、光遺傳學等前沿技術，展示了治愈AN的潛力，靶向于潛在的細胞和分子缺陷。
