肝細胞癌的管理通常需要多學科的方法，常見的策略包括手術切除、肝臟移植、消融、經動脈介入、放射治療和化療[1]。其中，化療仍然是最常用的方法之一。然而，傳統的化療藥物常常受到獲得性耐藥性、癌癥選擇性差和嚴重全身毒性的影響。這凸顯了開發具有新作用機制的下一代抗癌藥物的迫切需求。在過去的二十年里，基于肽的藥物作為癌癥預防和治療的新方法出現了巨大潛力[2]。肽是由氨基酸組成的短聚合物，由于其生物相容性、低免疫原性和最小毒性，成為納米醫學的理想構建塊。肽的天然多樣性包括許多可以作為腫瘤組織中過度表達的受體配體的物質，從而構建出具有高靶向特異性和穩定性的納米載體[[3], [4], [5]]。SP94（序列：SFSIIHTPILPL）是一種從噬菌體展示文庫中鑒定出的新型肽，對肝細胞癌（HCC）具有選擇性靶向作用。其同源肽PC94對HCC細胞具有高結合親和力，但在正常細胞中不存在；SP94能夠競爭性地抑制PC94與HCC細胞膜受體的結合，從而實現腫瘤特異性遞送[6]。此外，細胞穿透肽（CPP），如BR2，是一類能夠增強大分子細胞內遞送的短肽[7,8]。BR2是一種由抗菌肽衍生的17個氨基酸組成的肽，在有效濃度下對正常細胞具有最小的細胞毒性，同時對癌細胞表現出強大的膜通透性[9]。

馬汀是一種從傳統中藥黃芩中提取的生物活性生物堿，具有廣泛的藥理活性。這些活性包括對中樞神經系統的鎮靜、催眠和退燒作用，以及對消化系統的保護作用[10]。此外，許多研究表明馬汀對多種癌癥（包括肝癌[11]和肺癌[12]）具有強大的抗腫瘤效果。在我們之前的工作中[13]，我們開發了一種馬汀衍生物A6（圖1），它顯示出有希望的抗腫瘤活性；然而，其進一步的發展受到溶解度和穩定性的限制。

多柔比星（DOX）是一種廣譜蒽環類抗生素，對多種惡性腫瘤有效，包括急性白血病、惡性淋巴瘤以及胃癌和肝癌[14]。其主要作用機制是插入DNA鏈并抑制拓撲異構酶II的活性，最終破壞DNA復制并誘導癌細胞凋亡[15]。臨床實踐和臨床前研究均表明，多藥聯合療法通常比單一療法具有顯著優勢，主要是通過協同效應獲得更好的整體治療效果[16]。這促使我們探索A6和DOX的聯合使用。然而，DOX的臨床應用受到治療窗口狹窄、缺乏特異性以及嚴重副作用（包括骨髓抑制、心臟毒性和神經毒性[[17], [18], [19]]的限制。

為了解決這些挑戰，提出了靶向藥物遞送系統。通過將化療藥物結合到靶向載體中，可以實現定位遞送，從而提高治療效果并減少全身毒性[[20], [21], [22]]。研究表明，多功能納米復合材料可以通過調節腫瘤微環境來實現腫瘤靶向效果，從而提高治療效果[23]。減少腫瘤抑制基因的突變也是腫瘤治療的重要研究方向[24]。這種策略涉及將藥物載體與腫瘤相關標記物特異性配體結合，使藥物在腫瘤部位高效積累，同時最小化對健康組織的損傷[25],[26]。在各種納米載體中，脂質體已成為靶向遞送的有希望的載體[[27], [28], [29]]。它們具有優先在腫瘤區域積累的優勢，從而最大化局部藥物濃度并顯著減輕副作用[30,31]。

本研究旨在開發一種多功能納米遞送系統，結合聯合療法和主動靶向技術，用于HCC的精準治療。我們使用薄膜水化和硫酸銨梯度法制備了雙藥裝載的脂質體，同時封裝馬汀衍生物A6和化療藥物多柔比星（DOX），以確保高效的藥物裝載。脂質體表面進一步用HCC靶向的SP94肽進行功能化處理，以促進在腫瘤細胞中的積累，并用BR2 CPP進行功能化處理，以增強細胞攝取同時保持癌癥特異性。這種集成納米系統旨在實現高效的藥物遞送，克服傳統化療的局限性（如副作用和藥物耐藥性），并顯著提高抗腫瘤效果。