《Journal of Molecular Structure》：Diverse Solvates of Antihypertensive Drug Lacidipine: Preparation, Characterization and Phase Transformation Study
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拉西地平通過系統結晶篩選獲得四種新溶劑合物，并首次解析其單晶結構，發現溶劑分子通過N-H···O氫鍵與藥物分子結合，影響其晶體形態和物化性質。
辛蒙|羅俊彥|劉美菊|邢成|龔寧波|杜冠華|盧陽
中國醫學科學院藥物研究所與北京協和醫學院多態藥物重點實驗室，北京100050
摘要
拉西地平（Lacidipine，LCDP）是一種二氫吡啶類鈣通道阻滯劑，被視為一線治療高血壓的藥物。在本研究中，通過系統的結晶篩選方法獲得了四種新的拉西地平溶劑化物，包括二甲酰胺溶劑化物（SDMA）、二甲甲酰胺溶劑化物（SDMF）、1,4-二氧環溶劑化物（SDIOX）和二甲基亞砜溶劑化物（SDMSO）。這些溶劑化物通過多種分析技術進行了表征，并首次利用單晶X射線衍射確定了其晶體結構。此外，還研究了這些形式的相變關系。結果表明，拉西地平傾向于與僅含有氫鍵受體的溶劑分子通過N-H···O相互作用形成溶劑化物。在這種作用模式下，拉西地平二氫吡啶環上的仲胺基團作為氫鍵供體，而溶劑分子中的氧原子作為受體。這些分子間的氫鍵在溶劑化物的形成中起著關鍵作用。
引言
活性藥物成分（APIs）可以存在多種固態形式，包括多晶型、溶劑化物、水合物、鹽類、共晶和非晶態形式[1,2]。不同的固態形式可能表現出不同的物理化學性質，這會進一步影響下游的制造過程和臨床生物利用度[3],[4],[5],[6],[7],[8]。因此，探索APIs的固態形式與其物理化學性質之間的關系至關重要[9]。溶劑化物被定義為多組分晶體系統，其中一個或多個溶劑分子以特定的或非特定的化學計量比嵌入晶體晶格中[10]。在APIs的固態篩選、純化和制備過程中，很容易形成溶劑化物。盡管許多溶劑化物具有毒性或不穩定性的問題，影響其臨床應用，但它們仍然具有重要的研究價值[11,12]。首先，研究溶劑化物可以為多晶型篩選過程中選擇合適的溶劑提供指導[13]；其次，某些藥物的首選多晶型只能通過制備溶劑化物獲得[14,15]；此外，對溶劑化物晶體結構的研究可以增進我們對多組分系統中分子間相互作用位點和晶體堆積模式的理解，從而推動超分子化學和晶體工程領域的發展[16],[17],[18]。
拉西地平（LCDP）（圖1）是一種高選擇性的二氫吡啶類鈣通道阻滯劑，常用于輕至中度原發性高血壓和動脈粥樣硬化的臨床治療[19,20]。拉西地平片劑最初由葛蘭素史克公司開發，并于1995年以Lacipil品牌引入中國。由于其高效性、安全性和良好的耐受性，在治療高血壓方面得到了廣泛的應用[21,22]。通過查閱現有文獻和專利[23],[24],[25]，發現拉西地平有三種不同的純多晶型（I型、II型和非晶態）以及一種共晶型。到目前為止，僅獲得了拉西地平I型的單晶結構，尚未發現有關其溶劑化物的相關報道。
在本研究中，使用不同的結晶方法和溶劑系統地篩選了拉西地平的新固態形式，最終獲得了四種新的拉西地平溶劑化物（二甲酰胺溶劑化物SDMA、二甲甲酰胺溶劑化物SDMF、1,4-二氧環溶劑化物SDIOX和二甲基亞砜溶劑化物SDMSO）。這些溶劑化物通過粉末X射線衍射、紅外光譜、熱分析等固態分析方法進行了表征。首次利用單晶X射線衍射確定了這四種拉西地平溶劑化物的晶體結構，并對其分子構象、堆積模式和氫鍵網絡進行了詳細分析。此外，還研究了這些形式之間的相變過程。對拉西地平溶劑化物的全面分析將有助于設計和其他二氫吡啶化合物的新固態形式，并促進晶體工程的發展，同時為類似化合物的質量控制提供有價值的指導。
材料
純度大于99%的拉西地平（I型）購自武漢源成科技有限公司。所有分析級溶劑均直接從商業供應商處購買，無需進一步純化。
固態形式的制備
多晶型篩選：采用機械化學方法和懸浮攪拌法對拉西地平的多晶型進行篩選。在典型的多晶型篩選實驗中，將0.5 mmol的拉西地平和適量的溶劑放入研缽或小瓶中，然后進行研磨或攪拌。
固態表征
為了獲得拉西地平的新固態形式，本研究使用不同的溶劑和結晶方法對其進行了系統篩選。最終獲得了四種新的拉西地平溶劑化物（SDMA、SDMF、SDIOX和SDMSO）。作為強大的相鑒定技術，PXRD可以為給定樣品的不同固態形式生成獨特且具有特征性的PXRD圖譜。本研究中選擇的拉西地平原料為I型[23]。
結論
本研究通過系統篩選成功獲得了四種新的拉西地平溶劑化物（SDMA、SDMF、SDIOX和SDMSO）。通過PXRD、IR、DSC和TG等綜合表征方法確認了它們的形成，并利用SXRD確定了其晶體結構。結構分析表明，所有溶劑化物的形成都依賴于N–H···O氫鍵作用模式，其中拉西地平二氫吡啶環上的仲胺基團作為氫鍵供體，而溶劑分子中的氧原子作為受體。
作者貢獻聲明
辛蒙：方法學設計、初稿撰寫、數據管理。羅俊彥：方法學設計、數據管理。劉美菊：實驗研究、數據管理。邢成：實驗研究、數據管理。龔寧波：監督指導、方法學設計、概念構思、撰寫與編輯。杜冠華：監督指導、方法學設計、概念構思。盧陽：監督指導、方法學設計、撰寫與編輯。
數據可用性
數據可應要求提供。
CRediT作者貢獻聲明
辛蒙：初稿撰寫、數據管理。羅俊彥：方法學設計、數據管理。劉美菊：實驗研究、數據管理。邢成：實驗研究、數據管理。龔寧波：撰寫與編輯、監督指導、方法學設計、概念構思。杜冠華：監督指導、方法學設計、概念構思。盧陽：撰寫與編輯、監督指導、方法學設計。
利益沖突聲明
作者聲明沒有已知的財務利益或個人關系可能影響本文的研究工作。
致謝
本工作得到了CAMS醫學科學創新基金（編號：2022-I2M-1-015）和北京自然科學基金（編號：7222261）的支持。
