《Journal of Molecular Structure》：Synthesis, crystallographic, and computational investigations of a pyrazole-phenylcarbamothioyl derivative: Structural and molecular docking studies
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抗糖尿病活性化合物EPC的合成與結構表征及其理論計算和分子對接研究。通過單晶X射線衍射、核磁共振、質譜確證結構，DFT計算顯示其HOMO-LUMO能隙3.9198 eV，分子電負性分布及振動頻率與實驗一致。晶體 packing通過Hirshfeld面分析驗證。分子對接顯示對α-葡萄糖苷酶、α-淀粉酶和醛糖還原酶抑制活性，ADMET預測評估其藥代動力學特性。
Madalambika|Kumar AC|Bharath Kumar PM|J Rangaswamy|Priyanka R Patil|Akshaya Simha N|Ramith Ramu|Nagaraja Naik
印度卡納塔克邦邁索爾大學Manasagangotri分�；瘜W系，郵編570006。
摘要
本研究報道了一種新的化合物ethyl 4-((2-bromophenyl)carbamothioyl)-5-hydroxy-1-(4-methoxyphenyl)-1H-pyrazole-3-carboxylate（簡稱EPC）的合成及其全面的結構分析。EPC的分子結構通過1H NMR、13C NMR、FT-IR、LC-MS和單晶X射線衍射（SC-XRD）技術得到了確認。SC-XRD分析表明，該化合物屬于單斜晶系，空間群為P 1 21/c 1，其穩定性得益于分子內的氫鍵相互作用（-C=S···H-O和N-H···O=C-）以及π-π堆疊作用。采用B3LYP/6-311++G (d,p)方法進行了密度泛函理論（DFT）計算，以優化分子幾何結構并研究其電子性質。計算得到的HOMO-LUMO能隙為3.9198 eV，分子靜電勢（MEP）分析揭示了分子的電荷分布和反應位點。理論計算得到的振動頻率和1H/13C NMR化學位移與實驗數據高度吻合。Hirshfeld表面分析用于量化晶體堆積中的分子間相互作用。此外，通過計算機模擬（in silico）分子對接研究顯示，該化合物與三種關鍵糖尿病酶具有良好的結合活性，對接得分分別為-7.527、-7.619和-7.607 kcal/mol。進一步進行了ADMET預測，以評估該化合物的成藥性和藥代動力學特性。
引言
糖尿病是一種慢性代謝性疾病，其特征是葡萄糖穩態失調并伴有長期并發癥，影響多個器官[[1], [2], [3]]。2型糖尿病（TDM）涉及的關鍵酶包括α-葡萄糖苷酶、α-淀粉酶和醛糖還原酶[4]。為了對抗TDM，需要顯著抑制這些酶的活性。由于該疾病的復雜性，人們持續關注能夠與葡萄糖調節相關生物靶點相互作用的結構多樣的小分子[5]。在這方面，雜環衍生物受到了廣泛研究，進一步激發了人們對它們結構和分子特性的興趣[6]。在各種雜環化合物中，吡唑及其衍生物因其芳香結構、化學穩定性和通過環上不同位置的取代基參與多種相互作用的能力而受到特別關注[7]。含吡唑的化合物具有廣泛的生物應用，包括抗菌[8]、抗癌[9]、抗炎[10]、抗結核[11]、抗糖尿病[12]以及抑制多種酶[13], [14]等功能。將咔巴莫硫酰（carbamothioyl）和取代苯基等官能團引入吡唑骨架可增加分子的復雜性。咔巴莫硫酰官能團含有硫和氮原子，為分子間相互作用提供了多個位點，并在調節分子構象和晶體堆積中起關鍵作用。芳香苯基取代基則有助于π-π堆疊作用，這對固態組織的穩定性和性質有顯著影響[15,16]。全面理解這些官能團如何影響分子幾何結構和超分子組裝對于建立化學結構與物理化學行為之間的可靠關聯至關重要[17,18]。
這些化合物的生物活性本質上受其結構、電子特性和構象的控制[19]。單晶X射線衍射（SC-XRD）可以提供準確的分子幾何結構和固態構象信息，以及關于控制晶體堆積的分子間相互作用的詳細信息。Hirshfeld表面分析作為一種強大的工具，可用于可視化和量化分子間接觸，從而深入理解晶體堆積力和穩定機制[20]。結合實驗晶體學研究，密度泛函理論（DFT）計算為分析電子結構、電荷分布和分子穩定性提供了可靠的基礎[21,22]。當與實驗測定的晶體結構進行比對時，DFT計算有助于準確解釋振動光譜、核磁共振化學位移和前線分子軌道特性。這種實驗-理論相結合的方法對于深入了解雜環化合物的結構和電子行為尤為寶貴[23]。
除了結構研究外，分子對接研究還能提供關于小分子在酶活性位點可能的結合模式和分子間相互作用的定性信息，從而初步評估其生物學相關性。結合計算機模擬（in silico）的ADMET預測，對接研究可以作為評估化合物成藥性和藥代動力學特性的輔助工具，而不會偏離研究的主要結構焦點[24,25]。
因此，本研究報道了ethyl 4-((2-bromophenyl)carbamothioyl)-5-hydroxy-1-(4-methoxyphenyl)-1H-pyrazole-3-carboxylate（EPC）的合成及其全面的晶體學和計算分析。通過SC-XRD確定了EPC的分子結構，并通過詳細的DFT計算支持實驗結果并闡明其電子性質。Hirshfeld表面分析用于研究晶體晶格內的分子間相互作用，而分子對接和ADMET研究則作為補充的計算機模擬評估手段。
化學試劑
化學試劑
二乙基乙炔二羧酸（>96%，TCI有限公司）、肼一水合物（>98%，TCI有限公司）、4-甲氧基苯基肼鹽酸鹽（>98%，TCI有限公司）、2-溴苯基異硫氰酸酯（>98%，Sigma Aldrich）。其他所有溶劑均為分析級，購自Merck和SDFCL化學品有限公司，無需進一步純化。使用預涂硅膠板（Merck 60 F254，厚度0.25毫米）進行薄層色譜（TLC）以監測反應進度。合成路線
新型化合物ethyl 4-((2-bromophenyl)carbamothioyl)-5-hydroxy-1-(4-methoxyphenyl)-1H-pyrazole-3-carboxylate（EPC）的合成路線如圖1所示，分為兩步進行。首先，在無催化劑條件下，二乙基乙炔二羧酸與4-甲氧基苯基肼鹽酸鹽在K2CO3存在下，在回流乙醇中（60°C，12小時）發生環縮合，生成中間體ethyl 5-hydroxy-1-(4-methoxyphenyl)-1H-pyrazole-3-carboxylate（2）。
結論
總之，通過SC-XRD、FT-IR、1H NMR、13C NMR和質譜技術全面表征了4-((2-bromophenyl)carbamothioyl)-5-hydroxy-1-(4-methoxyphenyl)-1H-pyrazole-3-carboxylate（EPC）的分子結構。通過DFT計算（采用B3LYP/6-311++G(d,p)參數）支持實驗結構數據，并探討了EPC的電子性質，包括前線分子軌道（HOMO-LUMO）和分子靜電勢（MEP）分析。
作者貢獻聲明
Madalambika：撰寫初稿、方法學設計、實驗研究、概念構建。Kumar AC：方法學設計、實驗研究、概念構建。Bharath Kumar PM：方法學設計。J Rangaswamy：撰寫、審稿與編輯。Priyanka R Patil：撰寫、審稿與編輯。Akshaya Simha N：撰寫初稿、數據可視化、結果驗證。Ramith Ramu：撰寫初稿、數據可視化、結果驗證。Nagaraja Naik：撰寫、審稿與編輯、撰寫初稿、實驗指導、實驗設計。利益沖突聲明
作者聲明沒有已知的財務利益或個人關系可能影響本文的研究結果。
致謝
作者感謝Vellore理工學院（VIT）提供單晶X射線衍射（SC-XRD）設施的支持。同時，作者衷心感謝邁索爾大學提供的必要研究條件和支持。此外，還感謝卡納塔克邦科學技術促進協會（KSTePS）在DST博士獎學金項目下的財政援助。
