摘要

背景

阿斯巴甜是最廣泛使用的低熱量甜味劑之一，最近被國際癌癥研究機構（IARC）列為“可能對人類致癌”。然而，關于阿斯巴甜與癌癥關系的流行病學證據仍存在不一致性，尤其是在特定類型的癌癥和肥胖相關癌癥方面，這凸顯了進一步開展大規模前瞻性研究的必要性。

目的

本研究在“癌癥預防研究-II”（CPS-II）營養隊列（NC）中，探討了阿斯巴甜攝入量與所有癌癥總體風險、非肥胖相關癌癥（non-ObCa）、肥胖相關癌癥（ObCa）以及兩種肥胖相關癌癥亞組（消化系統癌癥和女性生殖系統癌癥）之間的關聯。

方法

研究共納入100,004名成年人（98%為非西班牙裔白人，平均年齡69歲）。通過修改后的Willett食物頻率問卷，在1999年和2003年評估了他們從低熱量碳酸飲料（每12盎司含70-180毫克阿斯巴甜，具體取決于飲料類型）和單包裝產品（每包含20毫克阿斯巴甜）中攝入的阿斯巴甜量。參與者被分為三類：不攝入阿斯巴甜者（0-<一次 月）和攝入者（>0-<20毫克/天、20-<80毫克/天、≥80毫克/天）。截至2017年6月，共確認了21,356例癌癥病例，其中8,087例為肥胖相關癌癥（2,976例消化系統癌癥，2,756例女性生殖系統癌癥）。使用多變量調整的Cox比例風險模型，計算了總體風險比（HR）及其95%置信區間（CI），并分別按基線體重狀態（超重/肥胖 vs. 體重正常）進行了分析。

結果

基線時，74.3%的參與者攝入阿斯巴甜。與不攝入阿斯巴甜者相比，攝入阿斯巴甜者的所有癌癥總體風險（調整后HR=1.13，95% CI: 1.08-1.18；p<0.0001）、非肥胖相關癌癥風險（aHR=1.10，1.05-1.16；p=0.0003）、肥胖相關癌癥風險（aHR=1.17，1.09-1.26；p<0.0001）、消化系統肥胖相關癌癥風險（aHR=1.19，1.06-1.33；p=0.004）以及女性生殖系統肥胖相關癌癥風險（aHR=1.13，1.00-1.28，p=0.05）均更高。未觀察到任何癌癥類型的明確劑量-反應關系。這些關聯不受體重狀態的影響。

結論

在CPS-II營養隊列中，無論體重狀態如何，阿斯巴甜的攝入都與較高的癌癥風險相關，包括肥胖相關癌癥和非肥胖相關癌癥。然而，由于缺乏劑量-反應關系，未來研究需要更加謹慎地解讀這些結果并重復驗證。

引言

盡管低熱量甜味劑的消費量不斷增加，但它們在癌癥發病中的作用仍不明確。阿斯巴甜是美國最常用的低熱量甜味劑之一，自20世紀80年代初以來幾乎專門用于低熱量飲料中。其甜度是蔗糖的200倍，但幾乎不含熱量，因此常被用來替代食品和飲料中的添加糖。早期的動物研究表明阿斯巴甜可能具有致癌性，但隨后的人體研究結果不一。最近來自法國大規模前瞻性隊列NutriNet-Santé的流行病學證據顯示，阿斯巴甜攝入量與總體癌癥風險以及乳腺癌和肥胖相關癌癥風險呈正相關。鑒于這一持續的安全隱患，世界衛生組織下屬的國際癌癥研究機構（IARC）對阿斯巴甜與癌癥的關系進行了全面評估。基于三項研究（包括四個前瞻性隊列）的結果，IARC將阿斯巴甜歸類為“可能致癌”（2B組），這些研究指出攝入含阿斯巴甜的碳酸飲料與肝癌發病率和死亡率增加有關。然而，IARC認為關于阿斯巴甜與其他癌癥類型關系的證據尚不充分，強調需要進一步研究以明確其潛在的致癌作用。鑒于癌癥仍是美國的第二大死亡原因，預計2025年將有超過200萬新癌癥病例，因此需要更多研究來了解阿斯巴甜的可能影響。此類研究對于制定公共衛生指南和監管決策以保護消費者健康至關重要。

研究人群

“癌癥預防研究-II”營養隊列（CPS-II NC）是一項關于美國癌癥發病率和死亡率的前瞻性研究，始于1992年。研究對象為50-74歲的男性和女性（中位年齡63歲），來自21個州，他們完成了關于人口統計、醫療狀況、飲食和其他生活方式因素的自我問卷調查。從1997年開始，每兩年發送一次隨訪問卷以更新信息并確認新診斷的癌癥病例。

人群特征 參與者的平均年齡為69.2歲（56.9%為女性，97.8%為非西班牙裔白人），其中74.3%的人每天攝入阿斯巴甜。大多數阿斯巴甜攝入量（85%）來自低熱量飲料。每天攝入≥80毫克阿斯巴甜的參與者（相當于每天攝入4包NutraSweet或Equal）更年輕、男性比例更高、患有糖尿病、超重或肥胖、曾經吸煙、體力活動更頻繁、較少使用非處方消炎藥，并且攝入更多加工肉類但水果和蔬菜較少。

討論 在這項針對美國老年人的前瞻性研究中，阿斯巴甜攝入量與較高的癌癥風險相關。這種關聯在不同體重組（超重/肥胖 vs. 體重正常）中均存在。雖然先前的動物研究表明阿斯巴甜攝入量與癌癥風險有關，但人類研究中很少有研究長期評估阿斯巴甜攝入量與癌癥風險之間的關聯；大多數研究將低熱量飲料作為阿斯巴甜攝入的替代指標。

結論 總體而言，在這組主要為白人的老年美國人中，我們發現阿斯巴甜攝入量與癌癥風險存在一致關聯，其中消化系統肥胖相關癌癥的風險在最高攝入量組中最高。重要的是，這些關聯在不同體重類別中均保持一致，表明阿斯巴甜的潛在致癌作用可能與體重狀態無關。盡管如此，由于缺乏明確的劑量-反應關系，仍需進一步驗證這些結果。

數據來源 符合訪問機密數據條件的研究人員可通過美國癌癥協會（ACS）的數據訪問程序（https://www.cancer.org/research/population-science/research-collaboration.html）獲取數據。如需咨詢訪問事宜，請發送電子郵件至cohort.data@cancer.org。

作者貢獻 作者分工如下：XZ、CYU、ACS、MLM負責研究設計；XZ負責數據分析并撰寫初稿；所有作者共同參與數據解讀、審稿并提供意見，最終批準手稿內容。

免責聲明 本研究方案已獲得埃默里大學及參與注冊機構的審查委員會批準。作者對所有分析和結果解釋承擔全部責任。本文觀點僅代表作者個人觀點，不一定代表美國癌癥協會或美國癌癥協會-癌癥行動網絡（American Cancer Society - Cancer Action Network）。

資助來源 美國癌癥協會（American Cancer Society）資助了“癌癥預防研究-II”的開展、維護和更新工作。

利益沖突 Allison C. Sylvetsky披露了她代表Spindrift Beverage Co.進行的咨詢工作。

致謝 作者衷心感謝所有參與“癌癥預防研究-II”的人員，以及研究團隊和生物樣本管理組的每一位成員。同時感謝疾病控制與預防中心（Centers for Disease Control and Prevention）的國家癌癥登記項目以及國家癌癥研究所（National Cancer Institute）的監測流行病學和最終結果項目支持的癌癥登記機構對本研究的貢獻。