《Chronic Diseases and Translational Medicine》：Synergistic Effects of Normal-Range Serum Sodium and Potassium on Mortality: The Modifying Role of Inflammation From a NHANES Cohort Analysis
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本研究發現，即使在常規“正常范圍”內，血清電解質水平也與死亡風險顯著相關。較低的正常血清鈉（135-138 mmol/L）與全因死亡風險增加17%相關，而較高的正常血清鉀（4.1-5.0 mmol/L）則與心血管和全因死亡風險分別增加26%和14%相關。研究首次揭示了血清鈉與鉀之間存在顯著的交互作用，鈉（138-139 mmol/L）與鉀（3.5-3.8 mmol/L）的組合能將全因死亡風險降低54%。進一步的中介分析表明，系統性炎癥標志物（如NLR、MLR、SII等）部分介導了上述關聯，約占總效應的0.8%-1.5%。該研究挑戰了當前電解質正常范圍皆“低風險”的臨床假設，提示需重新定義“最優”參考區間，為心血管健康的風險分層提供了新視角。
文章內容歸納總結
1 引言
鈉與鉀是維持基本生理功能，尤其是心血管（CV）系統功能的關鍵電解質。臨床上定義的血清鈉正常范圍（135-146 mmol/L）和血清鉀正常范圍（3.5-5.0 mmol/L），是基于95%健康參考人群所在的區間。這些范圍在臨床實踐中被廣泛應用，隱含的假設是處于此區間內的值具有最小的臨床風險。然而，越來越多的證據挑戰了這一假設。現有研究表明，即使電解質水平的輕度偏離也與不良生物學過程相關。例如，高鉀血癥和低鈉血癥可引發炎癥反應，而低鈉血癥還可誘導氧化應激。此外，越來越多的數據顯示，在電解質“正常”范圍內的小幅變化可能仍具有臨床意義。有研究發現，高正常血清鈉與加速的生物衰老、慢性病和過早死亡相關。考慮到鈉和鉀在調節血壓、神經和肌肉功能等方面協同工作，這些電解質可能對心血管風險具有聯合或交互效應，而這無法通過單獨檢查每種離子來完全捕捉。然而，迄今為止，尚無研究評估正常范圍內鈉和鉀對心血管或全因死亡的協同效應。此外，炎癥和氧化應激的改變代表了連接電解質穩態與不良心血管結局的生物學上合理的通路，即使是在常規的正常范圍內。因此，本研究旨在（1）評估血清鈉和鉀對普通人群死亡風險的獨立和聯合關聯；（2）探討氧化應激和炎癥生物標志物是否中介了這些關聯。
2 方法
本研究數據來自美國國家健康與營養檢查調查（NHANES）的10個周期（1999-2018年），并與截至2019年12月31日的國家死亡指數記錄相關聯。在排除缺失數據、血清電解質水平超出正常范圍、尿白蛋白-肌酐比值（UACR）高于30 mg/g以及協變量信息缺失的參與者后，最終納入了32,837名基線血清鈉（135-146 mmol/L）和鉀（3.5-5.0 mmol/L）均在正常范圍內的成年人。血清樣本通過間接離子選擇電極法測量鈉和鉀水平。死亡結局（心血管死亡和全因死亡）通過NHANES公共關聯死亡率文件確定。研究量化了四種氧化應激生物標志物：γ-谷氨酰轉移酶（GGT）、尿酸（UA）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）和尿酸與高密度脂蛋白比值（UHR）。通過全血細胞計數衍生的五個血液學指標評估全身性炎癥：中性粒細胞與淋巴細胞比值（NLR）、單核細胞與淋巴細胞比值（MLR）、中性粒細胞-單核細胞與淋巴細胞比值（NMLR）、全身免疫炎癥指數（SII）和全身炎癥反應指數（SIRI）。統計分析采用了加權Cox比例風險模型，并根據年齡、性別、種族/民族、教育、婚姻狀況、貧困收入比（PIR）、吸煙、身體質量指數（BMI）、體力活動、總膽固醇、心血管疾病史、高血壓、糖尿病、尿白蛋白-肌酐比值、膳食鈉/鉀和水分攝入進行了多變量調整。通過限制性立方樣條探索非線性關聯，并進行了因果中介分析以評估生物標志物的中介作用。此外，還進行了敏感性分析以評估結果的穩健性。
3 結果
3.1 研究參與者特征
研究共納入32,837名參與者，平均年齡47.6歲，男性占49.4%。平均血清鈉水平為140 mmol/L，平均血清鉀水平為4.1 mmol/L。除糖尿病患病率外，男性和女性在大多數基線特征上存在統計學顯著差異。
3.2 正常范圍內血清鈉和血清鉀與死亡風險的關聯
在327,809.75人-年的隨訪期間，共發生1041例心血管死亡和3495例全因死亡。在完全調整的模型（模型4）中，與中間三分位數組相比，最低三分位數血清鈉水平（135-138 mmol/L）與全因死亡風險增加17%相關。最高三分位數血清鉀水平（4.1-5.0 mmol/L）與心血管死亡風險增加26%相關，與全因死亡風險增加14%相關。研究還發現血清鈉和鉀對全因死亡率存在統計學顯著的交互作用。具體而言，在正常范圍內，維持血清鈉在138-139 mmol/L和血清鉀在3.5-3.8 mmol/L的組合，與全因死亡風險降低54%相關。非線性關聯分析提示血清鈉和鉀水平與心血管及全因死亡率之間可能存在J型關系，但未達到統計學顯著性。
3.3 炎癥生物標志物的中介效應
血清鈉水平與所有被評估的氧化應激和炎癥生物標志物均顯著相關，而血清鉀水平僅與MLR和SII顯著相關。進一步分析發現，NLR、MLR、NMLR、SIRI和SII與心血管和/或全因死亡風險增加相關。因果中介分析結果表明，NLR、MLR、NMLR、SIRI和SII這五種炎癥生物標志物共同解釋了血清鈉水平與全因死亡關聯中約1.55%的額外風險。具體而言，MLR單獨解釋了血清鉀與心血管死亡關聯中1.4%的風險，以及與全因死亡關聯中1.1%的風險；SII解釋了血清鉀與全因死亡關聯中0.9%的風險。進一步分析表明，炎癥生物標志物可能通過影響舒張壓（DBP）、低密度脂蛋白（LDL）、總膽固醇（TC）、高血壓和2型糖尿病（T2D）等心血管相關風險因素來影響全因死亡率。
3.4 敏感性分析
在排除了隨訪前2年內死亡的參與者、按調查周期分層、分析鈉鉀比值、調整尿白蛋白-肌酐比值納入標準或排除特定疾病患者后，主要研究結果的方向和趨勢保持一致，證實了研究發現的穩健性。
4 討論
本研究發現，在正常范圍內，較低的血清鈉水平和較高的血清鉀水平分別與全因死亡和心血管/全因死亡風險增加相關，這與大多數先前研究結果一致。本研究首次揭示了血清鈉與鉀在正常范圍內對全因死亡率存在顯著的交互作用，并識別出一個“最優”組合區間。這一發現對當前臨床普遍接受的電解質“正常范圍”皆安全的假設提出了挑戰。在機制方面，研究證實了炎癥通路的部分中介作用。電解質失衡可能通過促進促炎巨噬細胞極化、Th17/Treg失衡、單核細胞活化、炎癥小體信號傳導和慢性NF-κB/JAK-STAT/MAPK激活等途徑，維持血管炎癥，導致內皮功能障礙、動脈粥樣硬化和心血管事件。這些免疫紊亂也可能加劇傳統心血管風險因素。本研究也存在一些局限性，包括觀察性設計無法推斷因果、電解質水平為單次測量、結果在美國人群中的外推性有限，以及交互和中介分析本質上是探索性的。
5 結論
綜上所述，本研究報道了正常范圍內較低的血清鈉水平與全因死亡風險增加相關，而較高的血清鉀水平與心血管和全因死亡風險增加呈J型關系。血清鈉138-139 mmol/L和鉀3.5-3.8 mmol/L的組合與最低的全因死亡風險相關。炎癥生物標志物部分中介了血清鈉和鉀水平與死亡風險之間的關聯。這些結果為重新考慮血清鈉和鉀的“最優安全范圍”提供了更多證據。
