蟾毒色胺（或稱(chēng)Bufotenine，本文統(tǒng)一用Bufotenin）及其甲氧基衍生物5-甲氧基-N,N-二甲基色胺（5-MeO-DMT）是強(qiáng)效的經(jīng)典致幻劑。它們不僅存在于多種植物中，也是一些蟾蜍（如科羅拉多河蟾蜍）分泌的毒素成分。這兩種化合物在全球范圍內(nèi)的管制情況各異。盡管它們?cè)趥鹘y(tǒng)醫(yī)學(xué)中有所應(yīng)用，但20世紀(jì)的“禁止文化”嚴(yán)重阻礙了對(duì)其潛在治療價(jià)值的研究，這些價(jià)值可能涉及改善心理障礙、炎癥性疾病及神經(jīng)退行性疾病。然而，全球范圍內(nèi)對(duì)精神活性物質(zhì)合法化的趨勢(shì)轉(zhuǎn)變，以及對(duì)致幻劑治療潛力的重新關(guān)注，促使針對(duì)這些物質(zhì)的臨床和臨床前研究數(shù)量激增。這導(dǎo)致了對(duì)大量高質(zhì)量化合物的需求，但它們并未大規(guī)模商業(yè)化供應(yīng)，迫使研究人員要么外包合成，要么自行制備。

蟾毒色胺的首次合成由Hoshino及其同事于1935年報(bào)道，而新穎的合成方法至今仍在不斷被披露。本文旨在首次（截至2024年秋季）將現(xiàn)有所有學(xué)術(shù)和專(zhuān)利中的合成路線收集、整理并比較，匯集成一篇綜述，以幫助研究人員根據(jù)自身目標(biāo)（如成本、規(guī)模、安全、設(shè)備）識(shí)別最合適的合成路徑。最后，文章還強(qiáng)調(diào)了那些亟待解決的挑戰(zhàn)，為降低未來(lái)商業(yè)化規(guī)模生產(chǎn)的成本指明了方向。

由于其固有的生物活性，以及作為色胺類(lèi)化合物中可進(jìn)一步衍生化的核心結(jié)構(gòu)，蟾毒色胺在過(guò)去一個(gè)世紀(jì)中通過(guò)多種方式被合成。本綜述將這些方法歸納為兩大逆合成領(lǐng)域，共六個(gè)類(lèi)別。第一領(lǐng)域包含不經(jīng)過(guò)5-MeO-DMT而直接獲得蟾毒色胺的四類(lèi)路線。第二領(lǐng)域則涉及通過(guò)5-MeO-DMT（通常最后一步經(jīng)去甲基化）來(lái)獲取蟾毒色胺的路線。

這類(lèi)路線以化合物7為共同中間體，通過(guò)從頭構(gòu)建吲哚環(huán)來(lái)獲得目標(biāo)分子。代表性工作包括Harley-Mason（1954年）和Seebach（1975年）的合成。Harley-Mason從2,5-二甲氧基芐基腈5出發(fā)，經(jīng)烷基化、催化氫化、脫甲基化和氧化環(huán)化四步得到蟾毒色胺，總產(chǎn)率18%。該路線化學(xué)上優(yōu)雅，但涉及劇毒、腐蝕性試劑，需要使用不穩(wěn)定且易燃的雷尼鎳催化劑及高壓條件，不適用于大規(guī)模合成。Seebach改良了中間體7的制備方法，從硝基苯乙烯8出發(fā)，通過(guò)邁克爾加成等步驟，將總產(chǎn)率提升至35%。但這兩條路線都因需要煮沸濃氫溴酸等苛刻條件，在現(xiàn)代合成中已較少被采用。

這是一條更為直觀的路線，即直接在吲哚骨架上引入側(cè)鏈。最著名的例子是Speeter于1954年報(bào)道的方法。該方法從5-芐氧基吲哚10開(kāi)始，先與草酰氯反應(yīng)生成酰氯11，再與二甲胺反應(yīng)生成酰胺12，接著用氫化鋁鋰（LiAlH₄）還原為5-芐氧基-N,N-二甲基色胺4，最后通過(guò)催化氫解脫去芐基得到蟾毒色胺。雖然Speeter未提供精確產(chǎn)率，但該方法因其高效和有效性而被廣泛引用（超過(guò)130次），成為合成各種色胺類(lèi)化合物的經(jīng)典方法。其缺點(diǎn)在于最后一步使用了鈀碳（Pd/C）催化劑，可能帶來(lái)金屬殘留和成本問(wèn)題。

Albert Hofmann的團(tuán)隊(duì)在1955年報(bào)道了類(lèi)似的策略，但構(gòu)建側(cè)鏈的路徑更長(zhǎng)，涉及重氮甲烷和酰基疊氮等危險(xiǎn)試劑，現(xiàn)已被現(xiàn)代酰胺偶聯(lián)方法所取代。Piersanti等人（2012年）則使用銥催化的氫自轉(zhuǎn)移反應(yīng)，直接從5-芐氧基吲哚和2-(二甲氨基)乙醇一步合成中間體4，步驟更短、原子經(jīng)濟(jì)性高，但使用了昂貴的銥催化劑。

這類(lèi)路線利用已有完整吲哚環(huán)和部分側(cè)鏈的前體，如血清素（5-羥色胺），通過(guò)修飾其末端的氨基來(lái)獲得蟾毒色胺。Meng等人（1997/2012年）從N-Boc-血清素18出發(fā)，通過(guò)保護(hù)-還原循環(huán)引入兩個(gè)甲基。Zhu（2011年）和更早的Schann（2004年）則嘗試用甲醛對(duì)血清素（或5-甲氧基色胺）進(jìn)行還原胺化。此方法雖簡(jiǎn)單，但易發(fā)生競(jìng)爭(zhēng)性的Pictet-Spengler環(huán)化反應(yīng)，生成β-咔啉副產(chǎn)物，且反應(yīng)產(chǎn)率不穩(wěn)定。Wang（2021年）基本重復(fù)了Speeter的路線，但調(diào)整了最后兩步的順序，先氫解脫芐基再還原酰胺，以66%的總產(chǎn)率得到產(chǎn)物。

這類(lèi)路線多樣性高，最早的合成（Hoshino, 1935/1936）和最新的合成（Hoffmeister, 2021）都屬于此類(lèi)。Hoshino的開(kāi)創(chuàng)性工作從5-乙氧基（或甲氧基）吲哚-3-乙腈出發(fā)，經(jīng)過(guò)水解、酯化、還原、溴化、胺化和去烷基化等多步反應(yīng)，首次合成了蟾毒色胺和5-MeO-DMT。盡管在當(dāng)時(shí)的條件下是杰作，但以現(xiàn)代標(biāo)準(zhǔn)看，其總產(chǎn)率（約2.8-4.9%）和使用的試劑（如鈉金屬）使其缺乏競(jìng)爭(zhēng)力。Julia（1972年）嘗試用芬頓試劑直接氧化N,N-二甲基色胺（DMT）來(lái)引入羥基，但區(qū)域選擇性差，蟾毒色胺產(chǎn)率極低。Somei（1997/2001年）發(fā)展了一種更精巧的方法，先將DMT的吲哚環(huán)部分還原，再氧化、重排，以中等產(chǎn)率得到目標(biāo)產(chǎn)物，但起始原料DMT本身是嚴(yán)格管制品。Hoffmeister（2021年）的路線與Speeter法類(lèi)似，但使用5-乙酰氧基吲哚36作為起始物，在最后LiAlH₄還原時(shí)一并將乙酰氧基還原為酚羥基，省去了一步專(zhuān)門(mén)的去保護(hù)步驟。

這是目前最主流的策略之一：先合成5-MeO-DMT，再通過(guò)BBr₃或AlCl₃等路易斯酸脫去甲基得到蟾毒色胺。Bertaccini（1967年）首次將Speeter法應(yīng)用于5-甲氧基吲哚38，經(jīng)酰氯化、酰胺化、還原三步合成了5-MeO-DMT，推測(cè)總產(chǎn)率在44-57%之間，原料成本極低。Vitale（1997年）改進(jìn)了Hofmann的路線，使用5-甲氧基吲哚-3-乙酸，但報(bào)道的最后一步脫甲基條件（常溫HBr）在實(shí)際操作中可能無(wú)法成功。Srimani（2020年）使用釕鉗形絡(luò)合物催化，通過(guò)氫自轉(zhuǎn)移反應(yīng)從5-甲氧基吲哚和2-(二甲氨基)乙醇一步合成5-MeO-DMT，但催化劑需自行制備。Abdur-Rashid（2022年專(zhuān)利）則采用了一條現(xiàn)代的交叉偶聯(lián)路線，從保護(hù)的吲哚出發(fā)，經(jīng)Negishi偶聯(lián)引入側(cè)鏈前體，但未提供關(guān)鍵步驟的產(chǎn)率，且路線較長(zhǎng)，涉及重金屬催化劑。

此類(lèi)中最獨(dú)特的是Pfau（2002年）的路線。該方法不從任何芳香構(gòu)件出發(fā)，而是以廉價(jià)的1,4-環(huán)己二酮單乙烯縮醛50、芐胺和馬來(lái)酸酐為起始原料，通過(guò)邁克爾加成、分子內(nèi)酰化、芳構(gòu)化等步驟，從頭構(gòu)建了吲哚環(huán)，最終得到5-MeO-DMT，再經(jīng)脫甲基得蟾毒色胺。該路線在原創(chuàng)性上得分最高，總產(chǎn)率尚可（至5-MeO-DMT為49%），但步驟多達(dá)8-9步，且使用了鈉/液氨等難以放大的條件。

鑒于5-MeO-DMT是合成蟾毒色胺的關(guān)鍵前體，專(zhuān)門(mén)以其為目標(biāo)的合成路線同樣重要。本綜述將其歸納為三個(gè)新類(lèi)別。

除了前述的Bertaccini、Piersanti、Srimani等方法，此類(lèi)還包括：Julia（1973年）的Mannich胺烷基化/還原重排法，步驟短但總產(chǎn)率僅10%；Lindstr?m（1973年）的氯乙酰化/胺化/還原法，產(chǎn)率31%，但使用了致畸物吡啶；Wenkert（1978年）從N-羥基-2-吲哚酮出發(fā)，經(jīng)重排、甲基化、酰化、氫化、還原等多步反應(yīng)，路線長(zhǎng)且使用了危險(xiǎn)的重氮甲烷和高氯酸鹽/苦味酸鹽；Schultz（2002年）的固相合成法，利用樹(shù)脂捕獲純化并實(shí)現(xiàn)胺的徹底甲基化，但產(chǎn)率低，且使用了大量劇毒的碘甲烷。

此類(lèi)路線起始物已具備完整的5-甲氧基吲哚環(huán)和C-3取代基，只需對(duì)側(cè)鏈進(jìn)行修飾。Makino（1983年專(zhuān)利）使用銠羰基絡(luò)合物催化，通過(guò)羰基化/還原反應(yīng)，將5-甲氧基格拉明68的側(cè)鏈延長(zhǎng)一個(gè)亞甲基，一步以62%的產(chǎn)率得到5-MeO-DMT，但需要高壓合成氣條件。Rands（2021年專(zhuān)利）則采用現(xiàn)代酰胺偶聯(lián)技術(shù)，將5-甲氧基吲哚-3-乙酸27a與二甲胺一步偶聯(lián)成酰胺42，再經(jīng)還原得到產(chǎn)物，兩步總產(chǎn)率達(dá)77%，高效簡(jiǎn)潔，但使用了易爆的1-羥基苯并三唑。

此類(lèi)中最具競(jìng)爭(zhēng)力的是Chen（1994年）報(bào)道的Fischer吲哚合成法。以（4-甲氧基苯基）肼69和γ-(二甲氨基)丁醛二甲縮醛72為原料，在酸性條件下一步環(huán)化，以85%的高產(chǎn)率直接得到5-MeO-DMT。該路線步驟少、產(chǎn)率高、原料廉價(jià)、避免使用重金屬，為其他合成方法設(shè)立了高標(biāo)桿。Chaskar（2010年）報(bào)道了類(lèi)似的Fischer合成，但所用酮73的區(qū)域化學(xué)產(chǎn)物可能與聲稱(chēng)不符。Zhao（2022年專(zhuān)利）則報(bào)道了用硫酸二甲酯將蟾毒色胺甲基化為5-MeO-DMT的方法，雖然產(chǎn)率高，但原料蟾毒色胺本身價(jià)格昂貴，且使用了強(qiáng)致癌物硫酸二甲酯，實(shí)用價(jià)值有限。

文獻(xiàn)中提供了多樣化的合成路線。要確定“最佳”合成需要綜合權(quán)衡試劑成本、步驟數(shù)、總產(chǎn)率、操作風(fēng)險(xiǎn)、設(shè)備需求、合成時(shí)間、廢物毒性等多種因素。由于許多路線缺乏詳盡的產(chǎn)率數(shù)據(jù)，且通常只報(bào)道單次最佳結(jié)果，進(jìn)行精確的成本分析具有挑戰(zhàn)性。盡管如此，通過(guò)對(duì)比關(guān)鍵指標(biāo)（步驟數(shù)、總產(chǎn)率、原料成本、主要缺點(diǎn)等），研究人員可以根據(jù)自己的具體需求和限制（如實(shí)驗(yàn)室設(shè)備、安全規(guī)范、預(yù)算、所需規(guī)模）做出明智選擇。

對(duì)于需要克級(jí)以上規(guī)模的研究，基于廉價(jià)原料（如5-甲氧基吲哚）的路線（如Bertaccini法、Chen的Fischer合成法）通常更具吸引力。而對(duì)于注重步驟簡(jiǎn)潔和原子經(jīng)濟(jì)性的研究，某些催化方法（如Piersanti、Srimani的氫自轉(zhuǎn)移反應(yīng)）可能值得考慮，盡管催化劑成本較高。對(duì)于以蟾毒色胺為最終目標(biāo)的研究，通過(guò)5-MeO-DMT再脫甲基的策略目前是主流，但最后一步脫甲基的低產(chǎn)率是普遍瓶頸。未來(lái)研究的重點(diǎn)可能在于開(kāi)發(fā)更高效、選擇性更高、條件更溫和的O-脫甲基化方法，以及探索更綠色、可持續(xù)的催化體系，以降低這些重要分子的合成成本，推動(dòng)其藥理學(xué)和臨床研究的進(jìn)展。