《Lung Cancer》：EGFR mutation status, treatment patterns, and outcomes in resectable early-stage non-small cell lung cancer prior to adjuvant EGFR-TKI approval: An international real-world study
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本研究為國際回顧性真實世界研究，納入2014-2017年接受EGFR基因檢測的1043例完全切除早期NSCLC患者（IA-III期），分析其突變狀態(tài)、輔助治療模式及生存率。結果顯示32%患者EGFR突變陽性，其中94%突變陽性及99%陰性患者接受化療輔助治療，五年總體生存率突變陽性組（84%）顯著高于陰性組（64%），復發(fā)主要見于肺及腦部。該研究揭示EGFR檢測普及不足及輔助治療依從性低的問題，強調基因檢測對精準治療的重要性。
Steven H. Lin|Doreen A Kahangire|Saurabh P Nagar|Myung-Ju Ahn|Raafet Affi|Jason Agulnik|Jin–Yuan Shih|Maximilian J Hochmair|Amanda Tufman|Didier Debieuvre|Jason Chow|Maria Jimenez|Keith L. Davis|Martin Sandelin|Rajwanth R. Veluswamy
美國德克薩斯州休斯頓的德克薩斯大學MD安德森癌癥中心
摘要
目的
歷史上，對于II–III期非小細胞肺癌（NSCLC）和部分IB期患者，標準治療方法是切除術后進行化療。然而，術后復發(fā)較為常見。早期NSCLC的基因組特征分析和精準醫(yī)療的發(fā)展為患者提供了更有效的治療方案。在相關療法獲得批準之前，基于真實世界的數據有助于我們了解疾病狀況和治療現狀，并為未來的研究建立基準。我們報告了一項針對早期NSCLC患者的國際性、回顧性研究。
材料與方法
研究納入了2014年1月至2017年12月期間在奧地利、加拿大、法國、德國、韓國、臺灣、英國和美國各醫(yī)療中心被診斷為IA–IIIA期NSCLC且腫瘤已完全切除的患者（年齡≥18歲），這些患者均接受了EGFR突變檢測。數據收集截至2020年12月（英國數據截至2021年2月）。主要研究內容包括EGFR突變陽性患者的比例、治療方式以及總體生存率（OS）。生存率分析采用Kaplan–Meier方法。
結果
在1043名患者中（IA期35%、IB期22%、IIA期15%、IIB期10%、IIIA期18%），330名（32%）患者為EGFR突變陽性。52%的患者僅接受了手術治療；29%的患者（主要為II–IIIA期）在術后26周內接受了輔助治療。最常見的輔助治療方式是化療：EGFR突變陽性患者中97%接受了化療（103例中的97例，94%），EGFR突變陰性患者中99%接受了化療（195例中的193例）。EGFR突變陽性患者的5年生存率為84%（中位隨訪時間為60.8個月），EGFR突變陰性患者的5年生存率為64%（中位隨訪時間為51.3個月）。肺部和腦部是最常見的復發(fā)部位。
結論
在這項真實世界研究中，在奧西替尼作為切除術后NSCLC輔助治療藥物獲得批準之前，僅有三分之一的患者在術后26周內接受了輔助治療，這表明輔助治療的使用率較低，強調了早期進行EGFR突變檢測以指導最佳治療方案的必要性。
引言
歷史上，早期非小細胞肺癌（NSCLC）的標準治療是徹底切除腫瘤，對于II/III期患者及部分IB期患者，則采用含鉑類的輔助化療[1][2]。然而，根據美國癌癥聯(lián)合委員會（AJCC）第七版分期標準，約40–90%的II–III期NSCLC患者在術后5年內會出現復發(fā)，且研究表明，疾病分期越高，復發(fā)率越高[3]。對于完全切除的病理學上屬于IA–III期的患者，局部復發(fā)和遠處復發(fā)的生存率存在差異[4]，這為使用有效的輔助系統(tǒng)治療以改善預后提供了有力依據；然而，匯總分析顯示，輔助化療的總體生存率僅提高了5.4%[5]。早期NSCLC的基因組特征分析和精準醫(yī)療為提高術后治療效果提供了更多有效手段[6][7][8]。
表皮生長因子受體（EGFR）突變是NSCLC中常見的致癌驅動突變[9][10][11][12][13]，EGFR酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKIs），包括奧西替尼、厄洛替尼、吉非替尼和伊科替尼，在EGFR突變陽性NSCLC患者中顯示出優(yōu)于安慰劑或對照EGFR-TKIs的療效，尤其是在早期階段以及局部晚期或轉移性病例中[8][14][15][16][17]。奧西替尼是一種第三代、不可逆的、對中樞神經系統(tǒng)（CNS）具有活性的EGFR-TKI[7][8][14][18][19][20][21][22][23]，被推薦作為EGFR突變陽性晚期NSCLC的一線治療選擇[24][25][26][27][28]。在III期ADAURA試驗（NCT02511106）中，奧西替尼作為輔助治療顯著提高了EGFR突變陽性患者的無病生存期（DFS）（II–IIIA期DFS風險比[HR]為0.17；P<0.001；IB–IIIA期DFS HR為0.20；P<0.001）[8]以及總體生存率（OS）（II–IIIA期OS HR為0.49；P<0.001；IB–IIIA期OS HR為0.49；P<0.001）[7]，而安慰劑組為標準治療方案（ADAURA研究設計時II–III期和部分IB期患者的標準治療；入組前允許最多接受4個周期的標準化鉑類雙聯(lián)化療[29]。基于這些積極的DFS結果，奧西替尼獲得了多個衛(wèi)生監(jiān)管機構的批準，包括2020年的美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）和2021年的歐洲藥品管理局（EMA），用于完全切除的EGFR突變陽性NSCLC患者的輔助治療，并被推薦為該適應癥的首選治療方案（AJCC第七和第九版分期標準）[24][25][32][33]。
為了將這一治療方式納入標準臨床實踐，除了隨機臨床試驗外，還需要全球范圍內的真實世界數據（RWE），這些數據能夠描述早期EGFR突變陽性NSCLC患者的治療方式和手術結果。此外，在相關療法獲得批準之前進行的回顧性RWE對于建立未來研究的基準以及衡量治療效果的改進至關重要。以往關于早期NSCLC治療方式和結果的研究樣本量有限，且主要集中在個別中心或國家，因此不具備普遍性[34][35]。本研究基于2014至2017年間從20個國際腫瘤中心收集的數據，這些患者在接受奧西替尼輔助治療批準前已接受了EGFR突變檢測[30]。
研究人群與設計
這項國際性的回顧性真實世界研究旨在了解完全切除的IA–IIIA期NSCLC患者中EGFR突變的狀態(tài)、治療方式及治療結果。研究允許使用任何經過驗證的EGFR檢測方法。研究對象來自奧地利、加拿大、法國、德國、韓國、英國和美國的腫瘤中心醫(yī)療記錄。
人口統(tǒng)計學特征與突變檢測研究共納入了1043名早期NSCLC患者，這些患者的醫(yī)療記錄來自七個國家：美國（31%）、臺灣（19%）、奧地利/德國（18%）、英國（13%）、法國（11%）和加拿大（9%），其中200名為EGFR突變陽性患者。
患者的中位年齡為67歲（范圍33–92歲）；診斷時，330名（32%）患者為EGFR突變陽性（表1）。
討論
這項大規(guī)模的國際性真實世界研究提供了關于完全切除的IA–IIIA期NSCLC患者的人口統(tǒng)計學特征、治療方式、生存率及復發(fā)部位的信息。本研究報告中EGFR突變陽性患者的比例為32%（95%置信區(qū)間：29–34%），這一比例高于以往報道的范圍（12%[39]和32%[9]）。這可能部分歸因于研究對象的篩選過程。
結論
這項國際性的回顧性真實世界研究是在奧西替尼作為輔助治療藥物獲得批準以及EGFR突變檢測在輔助治療中得到廣泛應用之前進行的。研究結果強調了基因組檢測在指導最佳治療策略方面的必要性，有望改善完全切除的EGFR突變陽性IA–IIIA期患者的預后。
作者貢獻聲明
Steven H. Lin：負責撰寫、審稿與編輯、方法學設計、研究實施。Doreen A Kahangire：負責撰寫、審稿與編輯、項目監(jiān)督、方法學設計、研究實施、資金獲取、概念構思。Saurabh P Nagar：負責撰寫、審稿與編輯、方法學設計、研究實施、數據分析。Myung-Ju Ahn：負責撰寫、審稿與編輯、研究實施。Raafet Affi：負責撰寫、審稿與編輯、研究實施。Jason Agulnik：負責撰寫、審稿與編輯、研究實施。Jin–Yuan Shih：
資金來源本研究由RTI Health Solutions（一家合同研究機構）執(zhí)行，并由阿斯利康公司資助。研究方案由贊助方與RTI Health Solutions及主要研究者（Steven H Lin和Rajwanth R Veluswamy）共同制定，后者提供了科學指導。數據由RTI Health Solutions收集與分析，并與作者和贊助方共同解讀。作者對數據的完整性和準確性以及數據分析結果負責。
利益沖突聲明
作者聲明以下可能構成利益沖突的情況：Lin博士曾擔任阿斯利康和Creatv MicroTech的顧問委員會成員，接受過XRAD Therapeutics的咨詢費用，是MD安德森癌癥中心的員工，持有蘋果、亞馬遜、谷歌、Meta、Rivian和特斯拉的股票，曾獲得Beyond Spring Pharmaceuticals、Nektar Therapeutics和STCube Pharmaceuticals的資助或資金支持。致謝
本研究由阿斯利康公司資助，RTI Health Solutions負責實施。本手稿的醫(yī)學寫作工作由Ashfield MedComms公司的Alice Walter（擁有理學學士學位）在作者指導下完成，該工作符合良好出版實踐（GPP）指南（https://www.ismpp.org/gpp-2022）的要求。
