抗菌素耐藥性（AMR）已成為全球健康的主要威脅之一，每年導致數百萬人死亡，其嚴重性已與缺血性心臟病和中風并列。面對新型抗生素研發緩慢的困境，一種古老的療法——噬菌體療法，正重新獲得關注。噬菌體是能夠特異性感染并裂解細菌的病毒，它們在應對多藥耐藥（MDR）細菌感染方面展現出獨特優勢。

噬菌體是嚴格的宿主特異性病毒，其療效核心在于其裂解周期。治療中主要使用裂解性噬菌體，因為它們能直接摧毀細菌細胞，而溶原性噬菌體因可能攜帶抗生素耐藥基因（ARGs）而不適合。噬菌體的藥代動力學（PK）行為復雜，不同于傳統小分子藥物。其體內吸收、分布高度依賴給藥途徑。局部給藥（如尿道內）可在感染部位達到高濃度；靜脈給藥可實現全身分布，但血漿半衰期較短，主要被先天免疫系統快速清除；口服給藥則適用于胃腸道感染，但全身生物利用度低。噬菌體的清除不經過肝腎代謝，主要經由免疫系統。重復給藥可能誘發中和抗體，這可能會影響療效，但臨床結果與抗體水平并非總是相關。安全性方面，現有臨床數據顯示噬菌體療法相關不良事件通常輕微至中度，主要風險在于細菌裂解釋放內毒素可能引發的短暫炎癥反應，以及中和抗體的產生。總體而言，其安全性被認為是可管理的。

當前應用主要有兩種形式：針對已知敏感菌株的單一噬菌體，以及由多種噬菌體組合而成的雞尾酒療法。單一噬菌體特異性高，但易引發細菌耐藥。噬菌體雞尾酒通過組合靶向不同細菌表面受體（如鞭毛、菌毛、脂多糖LPS、外膜蛋白）的多種噬菌體，能擴大裂解譜、增強殺菌效果，并顯著延遲細菌耐藥性的出現。其設計策略強調受體靶向的多樣性，以建立多層防護。雖然雞尾酒療法在應對復雜、異質性感染方面優勢明顯，但其開發和監管因成分復雜而更具挑戰性。未來需在建立大型噬菌體庫、快速診斷與個性化匹配，以及利用人工智能優化雞尾酒設計之間找到平衡。

將噬菌體與現有抗生素聯用，是目前更可行的臨床策略。研究表明，這種組合常能產生協同效應，其機制是多方面的：首先，某些抗生素（如β-內酰胺類）破壞細菌細胞壁，使其對噬菌體編碼的裂解酶更敏感。其次，抗生素可能延遲細菌裂解，為噬菌體在細胞內復制提供更長時間，增加子代產量（爆發量）。第三，噬菌體與抗生素的雙重選擇壓力，降低了細菌耐受性出現的概率。有時，對噬菌體產生耐藥的細菌變異體，會對抗生素重新變得敏感。第四，噬菌體感染可能干擾細菌的核心代謝和轉運系統（如多藥外排泵），削弱其內在的抗生素耐藥機制。最后，一些噬菌體攜帶的胞外聚合物（EPS）解聚酶能降解生物膜，促進抗生素的滲透和擴散。

臨床案例也支持了這種聯合療法的有效性，成功用于治療由多重耐藥菌引起的血流感染、慢性感染等。然而，也需注意潛在的拮抗作用，例如利福平會抑制細菌RNA聚合酶，從而阻礙依賴該酶進行復制的噬菌體。

生物材料能為噬菌體提供保護，增強其穩定性和靶向性，拓展治療應用。

胃部強酸和腸道消化酶會破壞噬菌體。采用腸溶包衣材料（如Eudragit L100-55）或水凝膠（如藻酸鹽、殼聚糖基水凝膠）進行封裝，可以保護噬菌體安全通過胃部，在腸道中性pH環境下定點釋放，顯著提高口服生物利用度和治療效果。

感染傷口微環境中的活性氧（ROS）和酸性條件可能損害噬菌體活性。水凝膠（如脂質體、殼聚糖、聚乙二醇基水凝膠）不僅能將噬菌體遞送到傷口，還能提供物理保護。更先進的策略是將光敏劑或量子點與噬菌體共價結合，在近紅外光激發下產生活性氧，實現光動力抗菌與噬菌體裂解的雙重協同。此外，將納米酶（如鈀Pd、二氧化釕RuO₂）與噬菌體結合，可以利用感染部位過表達的過氧化氫催化產生殺菌的羥基自由基，同時RuO₂等材料還能清除ROS，減輕炎癥，促進組織修復。

對于肺部等深部組織感染，吸入遞送是一種有前景的方式。脂質體封裝可以保護噬菌體在霧化過程中免受損害，并實現控釋。多孔聚乳酸-羥基乙酸共聚物（PLGA）微粒作為吸入干粉載體，能將噬菌體有效遞送至肺泡，對抗如銅綠假單胞菌和耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）引起的肺炎。控制顆粒的空氣動力學直徑在5微米以下，對確保肺泡沉積至關重要。

噬菌體表面帶負電，難以進入真核細胞清除胞內病原菌。用陽離子聚合物（如聚乙烯亞胺PEI）修飾噬菌體頭部，可逆轉其表面電荷，通過內吞作用促進其進入細胞，并借助“質子海綿”效應逃離內體/溶酶體，從而靶向胞內的沙門氏菌等細菌。

噬菌體療法正被探索用于治療由共生菌紊亂引起的疾病。例如，針對與炎癥性腸病（IBD）惡化相關的肺炎克雷伯菌特定進化枝，或產酒精的肺炎克雷伯菌（與非酒精性脂肪性肝炎相關），特異性噬菌體雞尾酒能有效減少目標菌，緩解疾病。為了克服IBD病灶內高ROS環境對噬菌體的不利影響，研究者將噬菌體與清除ROS的DNA納米支架結合，并用腸溶材料封裝，實現了在炎癥結腸部位的靶向殺菌，為治療非感染性疾病提供了新思路。