《Materials Today Bio》：Nanocomposite Hydrogel Acupoint Therapy for Sustained Pregabalin Delivery and Long-Term Neuropathic Pain Relief
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針對神經病理性痛(NP)現有療法療效有限、副作用多的問題，研究人員開發了一種創新性的納米復合水凝膠(PG@PLGA-gels)，用于環跳穴(GB30)注射。該系統將普瑞巴林(PG)負載于PLGA納米顆粒，并封裝于殼聚糖/β-甘油磷酸酯溫敏水凝膠中，實現了長達12天的藥物緩釋。在紫杉醇誘導和慢性壓迫損傷兩種NP大鼠模型中，單次穴位注射可顯著緩解機械和冷痛覺超敏，并降低PG相關的CNS副作用。該研究為NP的穴位靶向納米藥物療法提供了新策略。
想象一下，當身體受到損傷或疾病侵襲，神經像一根暴露的電線，不斷發出錯誤的疼痛信號，這就是神經病理性痛。它是一種慢性、頑固的疼痛，影響著全球數百萬人的生活質量。目前，以普瑞巴林(PG)為代表的一線藥物雖然常用，但常常是“按下葫蘆浮起瓢”：疼痛控制有限的同時，頭暈、嗜睡、共濟失調等全身性副作用卻接踵而至，許多患者因此難以堅持長期治療。傳統的藥物遞送方式，藥物“隨波逐流”，快速擴散，效果短暫。那么，能否讓藥物“精確制導”，長期駐守在疼痛的“前線”，既高效鎮痛，又減少對身體其他部位的干擾呢？
這篇發表在《Materials Today Bio》期刊上的研究，巧妙地將現代納米技術與古老的中醫穴位理論相結合，給出了一個充滿希望的答案。研究人員創造了一種“智能”的納米復合水凝膠，將其作為“藥物倉庫”和“遞送專車”，精準地部署在治療坐骨神經痛的經典穴位——環跳穴(GB30)，旨在實現“長效鎮痛、減毒增效”的目標。
為了驗證這一設想，研究團隊運用了多項關鍵技術。他們采用復乳-溶劑蒸發法(W/O/W)成功制備了包裹普瑞巴林(PG)的PLGA納米顆粒(PG@PLGA NPs)，并將其與殼聚糖(CS)/β-甘油磷酸酯(β-GP)溫敏水凝膠復合，形成PG@PLGA-gels。其理化性質通過動態光散射(DLS)、透射/掃描電鏡(TEM/SEM)、高效液相色譜(HPLC)等進行表征。在兩種成熟的神經病理性痛大鼠模型——紫杉醇誘導神經病變(PINP)模型和慢性壓迫損傷(CCI)模型中，系統評估了該系統的體內外藥物釋放行為、藥代動力學、鎮痛效果及生物安全性。通過轉錄組測序(RNA-Seq)技術，對治療后的脊髓組織進行基因表達譜分析，以探索其潛在的作用機制。所有動物實驗均使用斯潑累格·多雷(SD)大鼠，并遵循相關倫理規范。
3.1. PG@PLGA-gels的制備與表征
研究人員成功構建了PG@PLGA-gels。結果顯示，PG@PLGA納米顆粒水合直徑約為106.2 nm，載藥量(DL)和包封率(EE)分別達到65.8%和67.2%。該水凝膠在室溫下為可注射的液體，在37°C生理溫度下能在約210秒內迅速凝膠化，形成穩定的藥物儲庫。掃描電鏡證實納米顆粒被均勻包裹在水凝膠網絡中。體外降解實驗表明，水凝膠在15天內可降解約86%，具有良好的生物可降解性。
3.2. PG@PLGA-gels的藥物釋放與藥代動力學評估
體外釋放曲線顯示，PG@PLGA-gels在最初24小時有46.44%的突釋，隨后進入長達12天的緩釋階段。體內熒光成像表明，DiD標記的PLGA-gels在GB30穴位的熒光信號可維持超過12天，遠長于游離DiD溶液，證明了其優異的局部滯留能力。藥代動力學研究是關鍵的證據：與PG溶液相比，PG@PLGA-gels顯著改變了藥物在體內的命運。PG溶液的血藥濃度在注射后4小時達到峰值(4928.33 ng/mL)，并在192小時后降至基線；而PG@PLGA-gels的峰值延遲至16小時(7985.94 ng/mL)，并能持續檢測到288小時，其總暴露量(AUC0→t)是PG溶液的2.6倍。這證實了該系統實現了顯著的緩釋和增敏。
3.3. PG@PLGA-gels的生物相容性評估
體外細胞毒性實驗顯示，PG@PLGA-gels對多種細胞系（C2C12, HT22, HUVEC）培養72小時后，細胞存活率仍高于95%。體內組織學分析顯示，注射部位（坐骨神經及周圍肌肉）在1至14天內僅觀察到輕微、可逆的炎癥細胞浸潤，水凝膠逐步降解，未引起明顯的病理改變。免疫熒光顯示炎癥因子(IL-1β, IL-6, TNF-α)在急性期（第1-4天）表達升高，隨后逐漸下降，至第14天與生理鹽水組無差異，表明引起的局部炎癥反應是暫時且可控的。
3.4. PG@PLGA-gels在GB30穴位對NP模型的鎮痛效果
在PINP和CCI兩種疼痛模型中，單次GB30穴位注射PG@PLGA-gels均表現出顯著且持久的鎮痛效果。在PINP模型中，與PG溶液僅在第8天產生短暫鎮痛相比，PG@PLGA-gels從第8天到第20天持續改善機械縮足閾值(MWT)和冷痛評分(ATS)，效果優于PG溶液和空白凝膠。在CCI模型中也觀察到類似的持久鎮痛效果。曲線下面積(AUC)分析進一步量化了其總體鎮痛效應的優越性。值得注意的是，空白凝膠在降解前也表現出一定的時效性鎮痛效果，提示水凝膠本身的物理沉積可能具有一定的神經調節作用。
3.5. PG@PLGA-gels在NP模型中的轉錄組學分析
對治療兩周后的大鼠腰段脊髓(L2-L6)進行RNA測序，以無偏倚地探索其分子機制。在PINP和CCI模型中，分別鑒定出1485個和1614個差異表達基因(DEGs)。基因本體(GO)和京都基因與基因組百科全書(KEGG)富集分析顯示，PG@PLGA-gels治療上調的基因主要富集于神經發生、突觸組織、囊泡運輸、神經內分泌調節等通路；而下調的基因則與興奮性神經傳遞、離子轉運、細胞骨架組織、MAPK和鈣信號通路等相關。這些發現提示，PG@PLGA-gels可能通過促進神經元修復與可塑性，同時抑制異常的信號轉導和神經興奮性，從而發揮鎮痛作用。
3.6. PG@PLGA-gels降低了PG的毒性
安全性評估顯示，與延長硫噴妥鈉誘導睡眠時間的PG溶液不同，PG@PLGA-gels對睡眠時長無顯著影響，表明其減少了PG的中樞神經系統(CNS)抑制副作用。盡管GB30注射后短期內會降低后肢伸肌力量，但在3天內即可恢復至基線水平。主要臟器（心、肝、脾、肺、腎）的組織學檢查未發現治療相關的病理改變，體重亦保持穩定。
研究結論與重要意義
本研究成功開發并系統評價了一種用于環跳穴(GB30)給藥的PG@PLGA納米復合溫敏水凝膠。該系統巧妙整合了納米技術的控釋優勢與穴位療法的靶向調節理念，實現了三大突破：一是長效鎮痛，單次注射即可提供超過12天的持續藥物釋放和長達20天的顯著鎮痛效果；二是減毒增效，通過局部滯留和緩釋，在提升局部藥物暴露和總療效的同時，顯著降低了普瑞巴林相關的全身性中樞抑制副作用；三是機制新穎，轉錄組學揭示了其可能通過調控神經元結構、突觸可塑性、興奮性信號及神經內分泌等多條通路協同發揮治療作用。
這項研究的意義遠不止于一個新型遞送系統。它首次將納米復合水凝膠與特定穴位(GB30)注射相結合，用于神經病理性痛的管理，為“穴位納米藥物”這一新興領域提供了概念驗證。它展示了一種解決慢性疼痛治療困境的創新思路：將藥物精確、持久地送達病變神經附近，實現物理（水凝膠沉積的穴位刺激）與化學（藥物緩釋）療法的協同，從而以更低的系統毒性換取更優、更長的療效。這為開發患者依從性更高、更具個性化的慢性疼痛精準治療方案開辟了新途徑，標志著中西醫結合在疼痛管理前沿領域的一次深刻融合與創新探索。
