心肌，是人體勤勞的引擎，一旦冠狀動脈堵塞導致急性心肌梗死，及時開通血管是救命的關鍵。然而，血流恢復本身可能帶來“二次打擊”——心肌缺血再灌注（I/R）損傷，這不僅加重心肌損傷，還常引發致命性心律失常，成為臨床亟待解決的棘手難題。研究表明，心臟的“上級指揮官”——大腦中的一個關鍵區域“下丘腦室旁核”在此過程中扮演了惡化病情的角色。這里的交感神經與小膠質細胞會形成一個惡性循環，彼此過度激活，加劇神經炎癥，并將異常信號通過神經環路（如下傳至左側星狀神經節）傳遞到心臟，最終“引爆”更嚴重的心肌損傷和心律紊亂。傳統的神經調控手段，如手術切除神經節，雖有效但創傷大、不可逆，臨床推廣困難。因此，開發一種非侵入、靶向精準、可實時監控且療效可控的新型神經調控策略，成為打破當前治療瓶頸的迫切需求。聲動力療法（SDT）憑借其無創、穿透深、時空可控等優點，在心血管疾病治療中展現出潛力。能否構建一種智能“特洛伊木馬”，讓它精準找到并進入大腦中“作亂”的交感神經元和小膠質細胞，并在外部遙控（超聲）下釋放“武器”（活性氧），同時還能“現場直播”神經炎癥的動態，從而實現可視化精準打擊？這項發表在《Materials Today Bio》上的研究給出了肯定的答案。

研究人員運用了多個關鍵技術方法來構建和驗證這一治療診斷一體化平臺。他們首先基于“供體-受體-供體”骨架設計合成了能在近紅外二區（NIR-II）窗口發射熒光的有機聲敏劑BT。隨后，利用薄膜水化法制備了脂質體，并通過邁克爾加成反應將靶向交感神經元表面抗原去甲腎上腺素轉運體（NAT）的抗體和靶向小膠質細胞特異性跨膜蛋白TMEM119的抗體修飾在脂質體表面，最終構建了雙靶向聲敏劑BT@Lip-TN。在體外，他們通過動態光散射、透射電鏡、超分辨顯微成像、SDS-PAGE等技術對納米粒子的理化性質和靶向修飾成功進行了表征；利用多種活性氧（ROS）探針和電子自旋共振（ESR）光譜評估了其聲動力學性能；并通過細胞共培養、流式細胞術、免疫熒光、蛋白質印跡（Western blot）、生物透射電鏡等技術，系統研究了其細胞靶向性、胞內定位、ROS生成、線粒體自噬誘導及其相關信號通路。在體內，研究使用了Sprague-Dawley大鼠構建心肌I/R損傷模型，通過室旁核（PVN）區域微量注射給予BT@Lip-TN，并結合超聲照射進行干預。他們利用NIR-II熒光活體成像系統評估了材料的體內分布、代謝及對神經炎癥的功能成像能力；通過免疫熒光染色、神經電生理記錄、心臟超聲、心臟電生理檢測、Evans藍/TTC染色、組織生化分析、RNA測序（RNA-seq）及實時定量聚合酶鏈反應（qPCR）等多種技術，全面評估了該療法對神經炎癥的調控效果以及對心肌I/R損傷的心臟保護作用。

研究人員成功合成了基于苯并[1,2-c:4,5c′]雙[1,2,5]噻二唑（BBTD）為電子受體、三苯胺（TPA）為電子供體的NIR-II發射聲敏劑BT，并通過薄膜水化法及抗體修飾制備了BT@Lip-TN。表征結果顯示，BT@Lip-TN粒徑均一、穩定性良好，在炎癥酸性微環境中藥物釋放更快，并且通過zeta電位變化、超分辨共定位成像及SDS-PAGE電泳證實了TMEM119與NAT雙抗體成功修飾于脂質體表面。ex?=?652?nm, λ_em?=?668?nm) and NAT mab conjugated with Alexa Fluor? 488 (green, λ_ex?=?495?nm, λ_em?=?519?nm) on the surface of BT@Lip. Scale bar: 200?nm. G) Images of reducing SDS-PAGE electrophoresis. Lane 1-4: TMEM119 mAb, NAT mAb, BT@Lip, and BT@Lip-TN.">

BT@Lip-TN在約910 nm處有最大NIR-II發射峰，具有較大的斯托克斯位移，熒光強度與濃度呈良好線性關系，且在超聲和激光照射下穩定性高。聲動力學性能評估表明，在超聲照射下，BT@Lip-TN產生活性氧（ROS）的能力顯著優于商用聲敏劑吲哚菁綠（ICG），且其主要產生羥基自由基（•OH）。其ROS生成效率依賴于自身濃度和超聲強度，并在深度達10 cm的組織模擬模型中仍能有效產生活性氧，展現出優異的深層組織治療與成像潛力。ex?=?808?nm) spectra of BT@Lip-TN. B) Fluorescence fitting curves and NIR-II fluorescence images of BT@Lip-TN at different concentrations under 808?nm laser excitation. C) Absorption spectra of BT@Lip-TN under ultrasound (0.5?W?cm^?2, 1?MHz) at different time points with fluorescence signals inserted. D) Evaluation of ROS generation performance of ICG, BT@Lip, and BT@Lip-TN (20?μM) under US irradiation (0.5?W?cm^?2, 1?MHz) (indicator: DCFH).">

在BV2小膠質細胞、CATH.a交感神經元與腦毛細血管內皮細胞（BCECs）的共培養體系中，BT@Lip-TN能特異性地被BV2和CATH.a細胞內吞，熒光強度分別是BCECs的38.57倍和32.92倍，證明了其優異的細胞靶向特異性。該材料主要定位于線粒體。在超聲激活下，BT@Lip-TN能在細胞內有效產生活性氧，導致線粒體膜電位下降，并通過PINK1-Parkin通路誘導線粒體自噬（線粒體自噬），這可能是其緩解神經炎癥的關鍵細胞機制。

體內實驗表明，BT@Lip-TN具有良好的生物相容性。靜脈注射后，其血液半衰期約為1.284小時，主要經肝膽系統和腎臟代謝。更為重要的是，在心肌缺血大鼠模型中，于室旁核（PVN）區域微量注射BT@Lip-TN后4小時，PVN區域熒光信號顯著增強，這反映了缺血后交感神經和小膠質細胞激活導致的神經炎癥水平升高，證明了BT@Lip-TN可用于神經炎癥活動的實時功能性成像，為影像引導的精準神經調控提供了可能。

在心肌I/R大鼠模型中，經PVN注射BT@Lip-TN并聯合超聲照射干預后，免疫熒光染色顯示，該處理能顯著逆轉I/R誘導的PVN區小膠質細胞標記物TMEM119、Iba-1以及交感神經元標記物NAT、酪氨酸羥化酶（TH）的過度表達，抑制交感神經炎癥。與未修飾靶向抗體的BT@Lip相比，BT@Lip-TN的調控效果更優。同時，PVN區域活性氧生成和自噬水平也顯著增加。神經電生理記錄顯示，該干預能顯著抑制I/R引起的左側星狀神經節（LSG）放電幅度和頻率的增加。心率變異性（HRV）分析和血清去甲腎上腺素（NE）水平檢測也證實，BT@Lip-TN介導的靶向聲動力神經調控可緩解心肌I/R誘導的心臟自主神經失衡。

該治療展現出全面的心臟保護作用。超聲心動圖顯示，干預顯著提高了左心室射血分數（LVEF）和縮短分數（FS）。Evans藍/TTC染色表明，治療顯著減少了心肌梗死面積。心臟電生理檢測發現，干預延長了心室動作電位時程（APD₉₀）和有效不應期（ERP），降低了室性心律失常（VA）易感性和室顫閾值，提高了電穩定性。分子機制上，干預逆轉了缺血區心肌神經生長因子（NGF）及其受體TrkA的過度表達，并恢復了連接蛋白43（Cx43）的水平。

對缺血周邊心肌組織的RNA測序分析顯示，BT@Lip-TN干預后，差異表達基因（DEGs）主要富集在“碳代謝”、“脂肪酸代謝”和“IL-17信號通路”等通路。基因集富集分析（GSEA）表明，干預上調了碳和脂肪酸代謝相關基因，而下調了IL-17炎癥通路相關基因。qPCR驗證進一步確認了肉堿棕櫚酰轉移酶2（CPT2）、乙酰輔酶A酰基轉移酶2（ACAA2）、異檸檬酸脫氫酶2（IDH2）等代謝基因的上調，以及白介素-18（IL-18）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）等炎癥因子的下調。這表明BT@Lip-TN的神經調控能遠程增強心肌細胞的能量代謝并抑制炎癥反應。

本研究成功構建了首個神經炎癥雙靶向的聲敏劑BT@Lip-TN，它集NIR-II功能成像、抗體介導的精準遞送、超聲觸發的活性氧生成及線粒體自噬誘導能力于一體，形成了一個高效的治療診斷平臺。該工作系統證明了，通過靶向調控大腦室旁核的交感神經炎癥，能夠有效阻斷其惡化心臟損傷的神經信號，從而在遠端實現對心肌缺血再灌注損傷的多重保護，包括改善心功能、縮小梗死面積、穩定心電活動等。其重要意義在于：第一，提出了“神經免疫雙靶向”的精準藥物遞送新概念，解決了傳統聲動力療法缺乏細胞特異性的問題；第二，實現了對神經炎癥活動的實時、可視化功能監測，為影像引導的個體化精準治療奠定了基礎；第三，揭示了通過誘導線粒體自噬調控神經炎癥并遠程保護心臟的新機制，為理解“腦-心”交互提供了新視角；第四，展示了一種非侵入、可控、兼具診斷與治療功能的整合性平臺策略，為心肌I/R損傷這一臨床難題的解決提供了具有顯著轉化潛力的新途徑。該研究不僅為神經調控領域帶來了方法學創新，也為心血管疾病的治療開辟了跨器官干預的新思路。